Die Evolution verbesserter Fitness
durch zufällige Mutation plus Selektion
Copyright © 1999 von Edward E. Max, M.D., Ph.D.
[Letzte Aktualisierung: 9. April 1999]

1. Einleitung

Die Theorie der Evolution umfasst eine Reihe von Ideen, die manche Menschen intuitiv schwer akzeptieren können. Eine der schwierigsten scheint die Vorstellung zu sein, dass die komplexen und voneinander abhängigen Strukturen, die wir bei modernen Pflanzen und Tieren beobachten, durch zufällige genetische Mutationen entstanden sind, die im Laufe der Zeit ausgewählt wurden. Für manche Menschen ist es viel einfacher zu glauben, dass die schönen und funktionalen Merkmale des menschlichen Auges, zum Beispiel, von einem intelligenten Schöpfer entworfen wurden, als sich vorzustellen, wie sie durch zufällige Ereignisse entstanden sein könnten. Kreationisten nutzen diese konzeptionelle Schwierigkeit aus und präsentieren mehrere Argumente, die darauf hindeuten, dass zufällige Mechanismen niemals zu einem einzigen funktionierenden Protein, geschweige denn zu einem Auge, führen könnten. Diese Argumente können durch theoretische Gegenargumente widerlegt werden; dennoch haben viele Menschen Schwierigkeiten, diese Gegenargumente auf einer intuitiven Ebene zu akzeptieren. Was überzeugend wirken könnte, ist ein klares Beispiel bei lebenden Organismen, das zeigt, wie zufällige Mutation plus Selektion zu verbesserter „Fitness" führen kann. Vor einiger Zeit wurde mir klar, dass genau ein solches Beispiel durch Experimente bereitgestellt wurde, die mit meiner eigenen Laborforschung zu tun haben, die sich mit den Genen befasst, die die Proteine des Immunsystems, die als Antikörper bekannt sind, kodieren. Da Antikörper-Gene für die allgemeine Öffentlichkeit nicht gut bekannt sind, habe ich mich entschlossen, diesen Artikel zu schreiben, in der Hoffnung, dass er für Leser nützlich sein könnte, die von den kreationistischen Argumenten verwirrt sind.

1.1 Die kreationistische Sicht auf zufällige Mutation und Selektion

Bevor wir über Antikörpergene sprechen, lohnt es sich, was die Kreationisten über Zufall versus Design sagen, zu betrachten. Konzentrieren wir uns auf drei Lieblingsargumente der Kreationisten, die überzeugend wirken, weil sie einige wahre Elemente und einige gültige Logik enthalten.

1.1.1 Mutationen als schädlich

Erstens verkünden Kreationisten, dass Mutationen schädlich sind. Laut den Kreationisten, wenn man eine gut funktionierende komplexe biologische Maschine nimmt und sie zufälligen Änderungen unterwirft, kann man kaum erwarten, Verbesserungen erzielt zu haben, und wird fast sicher das Organismus geschädigt haben. Kreationisten weisen darauf hin, dass alle klassischen Mutationen, die beim Menschen beobachtet wurden, nachteilig sind und genetische Erkrankungen wie Sichelzellenanämie, Muskeldystrophie, Mukoviszidose und Krebs-Syndrome verursachen. Es wurde kein einziges klares Beispiel einer vorteilhaften menschlichen Mutation beschrieben. Um adaptive Veränderungen in Populationen zu erklären -- wie die berühmte Verdunkelung der Schwärmerspopulation (die stattfand, als die durch die schwere Industrie verschmutzten Bäume hellfarbige Motten zu leichteren Zielen für hungrige Vögel machten) -- argumentieren die Kreationisten, dass die Variantengene für dunkle und helle Farbe in der ursprünglichen Population vorhanden waren, von einem Schöpfer entworfen, um Motten in unterschiedlichen Umgebungen leben zu lassen; in dieser Sichtweise ergab sich der Übergang zu dunklerer Färbung in der Mottenpopulation aus Verschiebungen in den Frequenzen bestehender entworfener Gene ohne die Notwendigkeit neuer zufälliger Mutationen. Laut Kreationisten ist die wesentliche Beziehung zwischen natürlicher Selektion und Mutationen, dass die Selektion konservativ wirkt, um Individuen mit Mutationen auszumerzen und die Ausbreitung von Mutationen in eine Population zu verhindern.

1.1.2 Informationstheorie

Es wurden mehrere formale Argumente vorgebracht, wonach zufällige Mutationen den Informationsgehalt eines Systems nicht erhöhen können. Da der Informationsgehalt des menschlichen Genoms weitaus größer ist als der von Bakterien, steht die Grundlage der Evolution durch Mutation und natürliche Selektion in Frage, wenn Mutationen keine Rolle bei dieser Zunahme spielen können.

1.1.3 Statistisches Argument

Ein letztes Argument, das von Kreationisten gegen die Rolle zufälliger Mutationen bei biologischen Ursprüngen vorgebracht wird, ist eine statistische Berechnung, die angeblich die Unmöglichkeit eines evolutionären Ursprungs von Proteinen beweist. Ein Protein ist ein großes biologisches Molekül, das aus kleineren Untereinheiten, den sogenannten Aminosäuren, besteht, die zu einer linearen Kette verbunden und dann in eine präzise dreidimensionale Struktur gefaltet werden. Es gibt zwanzig verschiedene Arten von Aminosäuren in Proteinen, und die spezifische Sequenz dieser Aminosäuren bestimmt die endgültige Form und Eigenschaften eines gegebenen Proteins. Ein typisches Protein besteht aus hundert oder mehr Aminosäuren in einer streng definierten Reihenfolge. Die Kreationisten fragen: Wie groß ist die Wahrscheinlichkeit, dass die korrekte Sequenz der Aminosäuren eines spezifischen Proteins – zum Beispiel die 141 Aminosäuren des menschlichen, Sauerstoff transportierenden Proteins namens Globin – zufällig ausgewählt wurde? Die Gesamtzahl der möglichen Sequenzen aus 141 Aminosäuren beträgt 20141, eine Zahl, die so unvorstellbar riesig ist, dass die statistische Wahrscheinlichkeit, dass die tatsächliche Globin-Sequenz jemals aus einer zufälligen Zusammensetzung von Aminosäuren entsteht, vernachlässigbar klein ist. In einem bildhaften Vergleich neigen die Kreationisten dazu, die Wahrscheinlichkeit, eine Proteinsequenz durch dieses Modell der zufälligen Auswahl korrekt zusammenzusetzen, mit der Wahrscheinlichkeit zu vergleichen, dass ein durch einen Schrottplatz wehender Tornado ein 747-Flugzeug zusammenbauen könnte.

1.2 Widerlegung der Argumente der Kreationisten

1.2.1 Sind alle Mutationen schädlich?

Zwar ist es richtig, dass die meisten Mutationen entweder schädlich sind, wie die Kreationisten behaupten, oder neutral, doch übersehen die Kreationisten eine entscheidende Tatsache: vorteilhafte Mutationen treten tatsächlich auf, wenn auch sehr selten. Kann eine vorteilhafte Mutation, die einmal in einer Million Individuen auftritt, wirklich zur Evolution beitragen? Ja, das kann sie, da eine seltene vorteilhafte Mutation den Individuen, die sie tragen, einen Überlebens- oder Fortpflanzungsvorteil verschaffen kann und dadurch – über mehrere Generationen hinweg – zur Verbreitung dieser Mutation in einer Population führt. Vorteilhafte Mutationen, die in mehreren verschiedenen Individuen in mehreren verschiedenen Genen auftreten, können gleichzeitig sich in einer Population ausbreiten und können von folgenden Runden zusätzlicher Mutation und Selektion gefolgt werden.

Bedeutet die Tatsache, dass wir viele schädliche menschliche Mutationen kennen, aber im Wesentlichen keine klaren vorteilhaften, dass es in der menschlichen Geschichte keine vorteilhaften Mutationen gegeben hat? Ganz und gar nicht, da es einen klaren Bias gibt, was medizinische Wissenschaftler untersucht haben. Die menschlichen Mutationen, über die wir am meisten Bescheid wissen, sind schädlich, weil medizinische Wissenschaftler vorrangig Krankheiten untersuchen, die erhebliche Morbidität und Mortalität verursachen. Betrachten Sie die theoretische Möglichkeit, dass eine vorteilhafte Mutation in einem bestimmten menschlichen Gen aufgetreten ist; selbst wenn diese Mutation durch einen Vergleich des mutierten Gens bei einem Kind versus der unmutierten Version desselben Gens bei beiden Eltern identifiziert wurde, gibt es keinen Weg, wie diese Mutation jemals als vorteilhaft erkannt werden könnte. Wenn die Mutation Intelligenz, Stärke, Lebensdauer oder spezifische Krankheitsresistenz erhöhte, wäre dies ohne langfristige Zuchterfahrungen, die offensichtlich niemals an Menschen durchgeführt werden könnten, nie offensichtlich. Daher kann unsere Unwissenheit über Beispiele nicht als Beweis dafür genommen werden, dass sie nicht existieren. Allerdings können die Experimente, die notwendig sind, um eine vorteilhafte Mutation zu demonstrieren, mit Labororganismen durchgeführt werden, die sich schnell vermehren, und tatsächlich haben solche Experimente gezeigt, dass seltene vorteilhafte Mutationen auftreten können. Zum Beispiel kann man aus einer einzelnen Bakterienzelle eine Population in Anwesenheit eines Antibiotikums anbauen und nachweisen, dass Organismen, die dieser Kultur überleben, Mutationen in Genen aufweisen, die Antibiotikaresistenz verleihen. In diesem Fall (im Gegensatz zur Situation mit den Schmetterlingspopulationen wie oben beschrieben) ermöglicht der Ursprung der Population aus einer einzelnen Bakterienzelle Vergleiche der mutierten Gene mit den entsprechenden Genen aus dem ursprünglichen Bakterium, wodurch bestätigt wird, dass die Variantensequenzen vor der Kultur mit Antibiotika nicht vorhanden waren und daher als de novo vorteilhafte Mutationen entstanden.

1.2.2 Argumente der Informationstheorie

Während eine detaillierte mathematische Betrachtung der Informationstheorie über den Rahmen dieses Artikels hinausgeht, adressieren keine der mir bekannten kreationistischen Argumente, die auf der Informationstheorie basieren, angemessen den offensichtlichen Anstieg an Information, der auftreten kann, wenn ein Gen dupliziert wird und die beiden Kopien unabhängige Mutationen erfahren, die zu zwei Genen mit etwas unterschiedlichen Funktionen führen. Gen-Duplikation, Mutation und Selektion sind alle bekanntlich aufgrund natürlicher biochemischer Prozesse in einer Vielzahl von Organismen, die im Labor untersucht werden, zu beobachten. Viele Genfamilien sind bekannt, deren Mitglieder Proteine kodieren, die eine verwandte Struktur und eine verwandte, aber distincte Funktion aufweisen. Jede Familie kann durch multiple Gen-Duplikationen gefolgt von zufälliger Mutation und Differenzierung der Funktionen der einzelnen Genkopien erklärt werden. Offensichtlich stellt die Expansion von einem einzelnen urtümlichen Gen zu einer großen Familie von Genen mit distincten Funktionen einen Anstieg an genetischer Information dar.

Ein Beispiel, das ich bereits in einem anderen Beitrag auf Talk.Origins erwähnt habe, ist die Hämoglobin/Myoglobin-Familie. Das Gen für ein ursprüngliches Sauerstoff-bindendes Protein soll sich dupliziert haben, wodurch separate Gene entstanden, die Myoglobin (das Sauerstoff-bindende Protein der Muskeln) und Hämoglobin (das Sauerstoff-bindende Protein der roten Blutkörperchen) kodieren. Anschließend hat sich das Hämoglobin-Gen dupliziert, und die Kopien differenzierten sich in die Formen Alpha und Beta. Später haben sich sowohl das Alpha- als auch das Beta-Hämoglobin-Gen mehrfach dupliziert und so eine Gruppe von Hämoglobin-alpha-bezogenen Sequenzen und eine Gruppe von Hämoglobin-beta-bezogenen Sequenzen gebildet. Zu diesen Gruppen gehören funktionelle Gene, die sich leicht unterscheiden, zu verschiedenen Zeiten während der Entwicklung vom Embryo zum Erwachsenen exprimiert werden und Proteine kodieren, die spezifisch an diese Entwicklungsphasen angepasst sind. Weitere Beispiele für Genfamilien, die sich apparently durch solche Duplikation und Differenzierung entwickelt haben, sind die Immunglobulin-Superfamilie (die eine große Vielfalt von Zelloberflächenproteinen umfasst), die Familie der sieben-Membran-spannenden Domänen-Proteine (einschließlich Rezeptoren für Licht, Gerüche, Chemokine und Neurotransmitter), die G-Protein- Familie (zu deren Mitgliedern einige die Signale der sieben-Membran-spannenden Domänen-Proteine transduzieren), die Serin-Protease-Familie (Verdauungs- und Blutgerinnungsproteine) und die Homeobox-Familie (Proteine, die für die Entwicklung kritisch sind). Ein großer Teil des Informationsgewinns in unseren Genomen im Vergleich zu denen von „niedrigeren" Organismen scheint auf solche Gen-Duplikation folgt von unabhängiger Evolution und Differenzierung der duplizierten Kopien zu mehreren Genen mit unterschiedlicher Funktion zurückzuführen. Wenn eine Informations-Theorie-Analyse behauptet, dass zufällige Mutationen nicht zu einem Informationszuwachs führen können, aber die Analyse Gen-Duplikation und Differenzierung durch unabhängige Mutationen ignoriert, ist eine solche Analyse als Modell für die Genvolution irrelevant, unabhängig von ihrer mathematischen Komplexität.

1.2.3 Statistische Unmöglichkeit von Proteinen?

Was ist mit dem Argument bezüglich der statistischen Unwahrscheinlichkeit, eine spezifische Sequenz aus 141 Aminosäuren zu erhalten, indem man nach der richtigen Sequenz unter zufällig generierten Sequenzen sucht? Dieser Mechanismus könnte zwar nicht den Ursprung von Proteinsequenzen erklären, doch die kreationistische Behauptung, dass dieser Mechanismus Teil der Evolutionstheorie sei, ist falsch; es handelt sich um einen "Strohmann" – eine falsche kreationistische Karikatur der Evolution –, der wiederholt von Kreationisten verwendet wird, um naive Zuhörer zu täuschen und den Eindruck zu erwecken, die Evolution sei illogisch. Es ist falsch, weil es eine spezifische Sequenz in einem einzigen Auswahlschritt aus einem Pool zufälliger Sequenzen fordert, während das echte evolutionäre Modell für den Ursprung von Proteinsequenzen mehrere Runden zufälliger Mutationen gefolgt von mehreren Auswahl- schritten umfasst, wie oben dargelegt.

In einer schönen Diskussion über den Unterschied zwischen diesen beiden Modellen hat der britische Biologe Richard Dawkins (The Blind Watchmaker, New York, 1986) die kreationistische Strohmann-Karikatur am Computer simuliert. Er programmierte den Computer, zufällige Sequenzen zu generieren, um zu sehen, ob er jemals einen Satz aus Hamlet erzeugen würde: „Methinks it is a weasel." Dieser Satz hat 28 Zeichen (einschließlich Leerzeichen), sodass der Computer programmiert wurde, 28 Auswahlentscheidungen aus den 27 möglichen Zeichen (26 Buchstaben plus Leerzeichen) zu treffen. Eine typische Ausgabe war

MWR SWTNUXMLCDLEUBXTQHNZVJQF

Da es 2728 verschiedene Möglichkeiten gibt, aus 27 Alternativen 28 Mal auszuwählen, kann man die Wahrscheinlichkeit berechnen, die richtige Sequenz zu treffen, und basierend auf der Geschwindigkeit des Computers abschätzen, wie lange man im Durchschnitt warten müsste, bis die richtige Sequenz gedruckt wird. Dawkins schätzte eine Million-Million-Million-Million-Million Jahre. Wenn dies die beste Art wäre, Protein-Evolution zu konzipieren – durch Selektion in EINEM Schritt aus zufälligen Sequenzen – könnte man zusammen mit den Kreationisten schließen, dass eine Proteinsequenz sich nicht hätte entwickeln können. Doch das einstufige Selektionsmodell der Kreationisten ist eindeutig ein „Strohmann", der darauf ausgelegt ist, das Konzept der Zufälligkeit als Bestandteil der Evolution zu verspotten. Das echte Modell der Evolutionisten besagt, dass moderne Aminosäuresequenzen sich durch aufeinanderfolgende Schritte entwickelt haben, bei denen zufällige Mutationen bereits existierender Sequenzen der Selektion unterzogen wurden; jede seltene Mutation, die eine effizientere Funktion bot, wurde an zukünftige Generationen weitergegeben, in denen der Prozess der Mutation und Selektion immer wieder wiederholt wurde. Als Dawkins sein Computerprogramm, das die Strohmann-„Kreationisten-Version" der Evolution simuliert hatte, beendete und ein Programm schrieb, das die „Evolutionisten-Version" der Evolution besser annäherte, waren die Ergebnisse der Simulation ganz anders. Dawkins programmierte den Computer, eine Anfangssequenz zufällig zu generieren, wie im ersten Modell, und der Computer erzeugte:

WSLMNLT DTJBKWIRZRESLMQCO P

Anschließend, gemäß Dawkins' überarbeitetem Programm, erstellte der Computer mehrere Kopien (Nachkommen) dieser Sequenz und führte dabei zufällige „Fehler" (Mutationen) in die Kopien ein. Der Computer untersuchte alle mutierten Nachkommen und wählte denjenigen aus, der die größte Ähnlichkeit (wie auch immer gering) zur Zeile aus Hamlet aufwies. Diese ausgewählte Sequenz diente als Grundlage für eine weitere Generation von Nachkommen mit zusätzlichen Mutationen, aus der wiederum die beste Kopie ausgewählt wurde – und so weiter. Bis zur zehnten Generation war die Sequenz „evolviert" zu

MDLDMNLS ITJISWHRQREZ MECS P

Nach dreißig Generationen war es:

WIE ES IST, WIE ES WÄRE

Statt Millionen von Jahren benötigte der Computer, um METHINKS IT IS LIKE A WEASEL zu generieren, etwa eine halbe Stunde, und zwar in der vierunddreißigsten Generation. Somit ist ein kumulatives mehrstufiges Modell als Modell für die Evolution keineswegs unplausibel, sofern sowohl ein Mechanismus zur Vervielfältigung unvollkommener Kopien als auch ein starker Selektionsdruck vorliegen. (Der Vervielfältigungsmechanismus ist natürlich eine große „Gegebenheit"; wie sich ein solcher Mechanismus entwickelt haben könnte, ist eine separate Frage, die den Ursprung des Lebens betrifft, nicht aber seine Evolution, und ist nicht Gegenstand dieses Artikels.) Die Bedeutung von Dawkins' Simulation besteht darin, dass sie den Fehler aller kreationistischen Argumente gegen die statistische Unwahrscheinlichkeit der Evolution aufzeigt, indem sie demonstriert, dass die Wahl der Kreationisten zwischen einem einstufigen versus einem kumulativen mehrstufigen Modell zu einer falsch niedrigen Schätzung des Potenzials führt, eine bestimmte Sequenz durch zufällige Mutation und Selektion zu erhalten. Obwohl sowohl das einstufige Modell als auch das kumulative mehrstufige Modell zufällige Sequenzen und Selektion beinhalten, sind die vorhergesagten Konsequenzen der beiden Modelle sehr unterschiedlich. Die Kreationisten ignorieren diesen Unterschied und diskutieren absichtlich nur das Modell, das das Ergebnis liefert, das ihnen gefällt, obwohl dieses Modell der Theorie der Evolution am wenigsten entspricht.

Der Kreationist Duane Gish hat Dawkins' Computermodell mit der Kritik verspottet, dass der letzte Satz aus Hamlet nur durch ein intelligent designed Programm erreicht wurde, das auf einem intelligent designed komplexen Computer läuft; die Notwendigkeit eines intelligenten Designs, um eine komplexe Sequenz zu erreichen, ist, so Gish, genau das, was die Kreationisten von Anfang an behaupten. (Siehe auch diese Webseite.) Bei Debatten zwischen Kreationismus und Evolution ist dieses Argument ein effektiver kreationistischer Trick, da das Publikum die Fehlschlüsse in der Regel nicht schnell genug erkennt, bevor die Debatte zu anderen Themen übergeht. Bei Nachdenken ist jedoch klar, dass Gish's Argument falsch ist, weil es die Notwendigkeit eines intelligenten Designs bei der Durchführung der Simulation (eine Notwendigkeit, die niemand bestreitet) mit der Notwendigkeit eines Designs bei dem, was simuliert wird, vermischt; und es ist letzteres, worum es bei der Frage geht. Um diese Unterscheidung klar zu machen, betrachten Sie folgendes Beispiel. Angenommen, ein Computermodell von Wetterbedingungen ist in der Lage, einen Regenguss vorherzusagen; niemand wird vernünftigerweise bestreiten, dass der Computer und die Wetter-Simulationssoftware intelligent designed wurden, aber dies impliziert nicht, dass der Sturm selbst von einem Designer erschaffen wurde. Das designede Computerprogramm ist nur ein analytisches Werkzeug zum Studium des natürlichen Prozesses, und die Notwendigkeit von Intelligenz für die Analyse sagt nichts über die Notwendigkeit von Intelligenz im natürlichen Prozess aus. Ähnlich impliziert das intelligente Design, das in Dawkins' Computer und Simulationsprogramm einfließt, keineswegs, dass die Prozesse, die simuliert werden – zufällige Mutation und Selektion – ein intelligentes Design erfordern.

2. Antikörper-Gene

Trotz des logischen Fehlers in der Ablehnung der Kreationisten gegenüber Dawkins' Simulation führte die verlockende Anziehungskraft dieses Arguments dazu, dass ich dachte, es könnte am klarsten widerlegt werden, wenn man ein biologisches Beispiel anführen könnte, in dem – ohne die Intervention eines intelligenten Gestalters – aufeinanderfolgende Runden von Mutation und Selektion unzweifelhaft zu einer erhöhten Fitness bei lebenden Organismen führen. Wie sich herausstellte, machte meine eigene Laborforschung im Bereich der Antikörpergene mich mit Experimenten bekannt, die genau ein solches biologisches Beispiel zeigten. Dieses Beispiel – somatische Mutation und Selektion von Antikörpergenen – sollte es den Kreationisten sehr erschweren, weiterhin darauf zu bestehen, dass zufällige Mutationen immer schädlich sind und nicht zu einer verbesserten Funktion in einem echten biologischen System führen können. Um die Schönheit der mutativen Evolution von Antikörpergenen zu würdigen, ist es notwendig, als Hintergrund das tiefe Rätsel zu verstehen, das dieses System vor der Entwicklung der rekombinanten DNA-Technologie stellte, die es ab Ende der 1970er Jahre ermöglichte, Antikörpergene direkt zu untersuchen. (Die folgende Diskussion kann möglicherweise mehr Informationen enthalten, als Sie je über Antikörpergene wissen wollten, aber dieses Material ist notwendig, um die Biologie des evolutionären Modells, das ich beschreiben werde, wirklich zu verstehen. Für Leser, die diesen Hintergrund überspringen möchten, liegt das Herzstück des Arguments in den Abschnitten 4 und 5.)

Es ist allgemein bekannt, dass ein Kind, das Masern bekommt und dann genesen ist, gegen weitere Angriffe durch dieses Virus immun ist. Tatsächlich kann Immunität gegen diese oder andere Krankheiten auch ohne Krankheit erzeugt werden, wenn verschiedene abgeschwächte Formen von Viren, Bakterien und bakteriellen Toxinen als Impfstoffe verabreicht werden. Der Schutz, der durch solche Impfstoffe entsteht, ist nicht auf eine allgemeine Stärkung der Abwehrkräfte des Körpers zurückzuführen, sondern ist hochspezifisch; die Impfung mit einem Impfstoff, der auf einem bestimmten Stamm eines Bakteriums oder Virus basiert, schützt gegen diesen Erreger, schützt aber oft nicht vor einer Infektion durch auch nur eng verwandte Stämme. Darüber hinaus zeigten Experimente des letzten Jahrhunderts, dass die Immunität in vielen Fällen von spezifischen Proteinen abhängt, die sich nach der Impfung im Blut befinden. Diese Proteine, die als Antikörper (oder Immunglobuline) bezeichnet werden, können sich spezifisch an Moleküle aus dem fremden Material (oder Antigen) im Impfstoff binden. Die Bindung von Antikörper an Antigen kann eindringende Bakterien töten, eindringende Viren oder Toxine neutralisieren und all diese fremden Materialien für die Zerstörung durch „Müll fressende" weiße Blutkörperchen markieren. Antikörper werden von einer anderen Art weißer Blutkörperchen, dem B-Lymphozyten, in den Blutkreislauf abgegeben.

Wenn man Blutproben von einem Tier zu verschiedenen Zeitpunkten vor und nach der Immunisierung durch Injektion eines Antigens entnimmt, findet man im Allgemeinen, dass das Blut vor der Immunisierung keine signifikanten Mengen an Antikörpern enthält, die spezifisch für das Antigen sind. Mehrere Tage nach der Immunisierung beginnt der Antikörper gegen das injizierte Antigen im Blut zu steigen, wobei er oft nach einer bis zwei Wochen nach der Immunisierung seinen Höhepunkt erreicht. Eine nachfolgende Injektion desselben Antigens (ein „Booster") erzeugt eine viel schnellere Reaktion mit höheren Antikörpermengen.

Eine wichtige Eigenschaft der Wechselwirkung zwischen einem bestimmten Antikörper und seinem Antigen ist die Stärke der Bindung zwischen diesen zwei Molekülen; diese Stärke, die durch Experimente gemessen werden kann, hängt davon ab, wie gut die Passform zwischen den Antikörpern und dem Antigen ist, analog zur Passform von Hand in Handschuh oder Schlüssel in Schloss. Im Allgemeinen nehmen während des Verlaufs einer Immunantwort die Antikörper nicht nur an Anzahl zu, sondern auch an der Stärke, mit der sie das Antigen binden -- ihre "Affinität". Die Affinität steigt oft noch weiter bei nachfolgenden Booster-Impfungen mit Antigen. Durch eine stärkere Bindung an das Antigen sind hochaffine Antikörper bei der Ausführung ihrer schützenden Aufgaben deutlich effizienter.

Antikörper wurden frühzeitig als Proteine identifiziert – das heißt, sie bestehen aus Aminosäuren, deren Sequenz ihre Eigenschaften bestimmt, einschließlich ihrer Antigenspezifität. Die Informationen, die genau festlegen, welche Aminosäuren für jede Position in einer Proteinsequenz verwendet werden, sind im Gen für dieses Protein gespeichert. Für jedes Gen ist die Sequenzinformation chemisch in der Sequenz von Untereinheiten (bekannt als Nukleotide) in der langen linearen Molekülstruktur der Desoxyribonukleinsäure (DNA) kodiert. (Eine ausführlichere Diskussion über DNA-Struktur und Funktion findet sich in Abschnitt 2.1 meines Artikels Plagiierter Fehler und Molekulargenetik.)

3. Drei Rätsel

Die Erkenntnis, dass unser Immunsystem in der Lage ist, genau dann, wenn es benötigt wird, hochspezifische Antikörper gegen eine immense Anzahl von bakteriellen und viralen Antigenen herzustellen, führte zu drei tiefgreifenden Rätseln: (1) Wie erkennt der Körper genau, welche Antikörper-Gene aktiviert werden müssen, um eine spezifische Infektion zu bekämpfen, sodass er genau die richtigen Antikörper produzieren kann? (2) Wie speichert unsere DNA die immense Menge an Informationen, die notwendig ist, um spezifische Antikörper gegen alle fremden Eindringlinge zu kodieren, die wir begegnen könnten? Dieses Rätsel wird durch scheinbar widersprüchliche Schätzungen verschärft, wonach eine Maus nicht mehr als 100.000 Gene besitzt, aber mehr als eine Million verschiedene Antikörper produzieren kann, wobei jeder Antikörper anscheinend sein eigenes Gen erfordern würde. (3) Wie kann der progressive Anstieg der Antikörper-Affinität während einer Immunantwort erklärt werden?

3.1 Antwort #1: Klonale Selektion

Eine Antwort auf die erste Frage wurde von MacFarlane Burnet in einer Hypothese vorgeschlagen, die als "klonale Selektionstheorie" bekannt ist. (Siehe Abbildung 1.) Nach diesem Modell hat jede der Millionen B-Lymphozyten, die sich in einem Ruhezustand im Blut eines Tieres befinden, das Potenzial, zu einer aktiven Antikörper-produzierenden Zelle zu werden; aber jeder B-Lymphozyt kann nur eine Art von Antikörper produzieren, mit einer bestimmten Aminosäuresequenz und somit einer bestimmten Antigenspezifität. Vor der Immunisierung zeigt jeder ruhende B-Lymphozyt auf seiner Oberfläche eine membranständige Form des Antikörpers, den er produzieren kann, wenn die Zelle aktiviert wird. Wenn ein Antigen – zum Beispiel Poliovirus – einem Tier injiziert wird, zirkuliert es zwischen den Lymphozyten im Körper. Die überwältigende Mehrheit der ruhenden B-Lymphozyten exprimiert Oberflächenantikörper, die sich nicht an Polio binden können; diese Zellen können durch das Virus nicht aktiviert werden und verbleiben daher in einem Ruhezustand und sezernieren keinen Antikörper. Aber das Virus wird an die seltenen B-Lymphozyten binden, die Antikörper exprimieren, die sich an Polio binden können. Die Bindung des Virus an diese Zellen löst sie zur Aktivierung aus: sie proliferieren und produzieren viele Tochterzellen – Klone –, alle in der Lage, Antikörper zu produzieren, die sich an das Virus binden können. Dann verwandeln sich diese aktivierten Nachkommenzellen in Miniaturfabriken, die große Mengen an Anti-Polio-Antikörpern produzieren. Dieser Mechanismus erklärt, wie jedes Antigen die Produktion genau jener Antikörper auslösen kann, die sich an es binden können. Die klonale Selektionstheorie wurde durch eine Reihe eleganter Experimente in den 1960er Jahren bestätigt (Ada & Nossal Scientific American 257;62, 1987).

[Fig1]
Abbildung 1. Klonale Selektionstheorie. Vor der Exposition gegenüber einem Antigen zirkulieren Millionen von Lymphozyten (drei sind im oberen Panel dargestellt) im Körper in einem Ruhezustand. Jede Zelle zeigt auf ihrer Oberfläche viele Kopien eines Y-förmigen Antikörpermoleküls (obwohl in der Abbildung nur ein Molekül pro Zelle gezeichnet ist), aber jede Zelle produziert einen etwas anderen Antikörper. Wenn eine Zelle ein Antigen (im Bild als schwebende schwarze Dreiecke dargestellt) trifft, an das ihr Antikörper binden kann, wird diese Zelle aktiviert (wie für die mittlere Zelle im oberen Panel gezeigt). Die aktivierte Zelle proliferiert zu einem Klon aus vielen Tochterzellen, die jeweils denselben Antikörper auf ihrer Oberfläche exprimieren (mittleres Panel). Die aktivierten Zellen in diesem Klon reifen dann zu Zellen, die Antikörpermoleküle in die Zirkulation sezernieren können (unteres Panel); alle diese Antikörpermoleküle können das Antigen binden, das ursprünglich die ursprüngliche B-Zelle stimuliert hat. Das hier beschriebene Modell ist eine etwas vereinfachte Version der etablierten Theorie.

3.2 Antwort #2: Vielfalt durch kombinatorische Assemblierung

Die zweite Frage – wie die unzähligen Antigenspezifitäten in der DNA der Immunglobulingene kodiert sind – wurde durch Sequenzanalyse homogener Antikörper und ihrer Gene gelöst. Diese Studien zeigten, dass jedes Antikörpermolekül aus vier Proteinstrukturen besteht (siehe Abbildung 2): zwei identische große Proteine (schwere Ketten) und zwei identische kleinere leichte Ketten. Die Aminosäuresequenzen dieser Ketten wiesen eine ungewöhnliche Eigenschaft auf: Die ersten hundert oder so Aminosäuren jeder Kette bilden ein Domänenbereich, der für fast jeden sequenzierten Antikörper unterschiedlich ist ("variable" oder V-Region), während der Rest der Sequenz für jede Antikörerkette einer bestimmten Klasse identisch ist ("konstant" oder C-Region). (Unter den leichten und schweren Ketten gibt es etwa zehn verschiedene Klassen von Antikörerketten, doch die Unterschiede zwischen diesen Klassen sind für diese Diskussion irrelevant.) Nicht überraschend sind die variablen Domänen an der Bindung an die diversen möglichen Antigene beteiligt. Die zweite Frage, die oben betrachtet wurde, kann dann neu formuliert werden: Wie kann die Vielfalt der Aminosäuresequenzen der variablen Regionen von Antikörperproteinen in der DNA kodiert sein, und wie bleiben die konstanten Regionen konstant angesichts derartiger Vielfalt in den variablen Regionen?

[Fig2]
Abbildung 2. Konstruktion von Antikörpern und deren Genen. Das obere Panel zeigt, wie das Y-förmige Antikörpermolekül (links) aus zwei identischen leichten Ketten und zwei identischen schweren Ketten besteht; die einzelnen Proteinketten sind in der Mitte und rechts dieses Panels dargestellt. In diesem Panel sind die Teile jedes Proteins, die konstante (C)-Sequenzen aufweisen, schwarz dargestellt, während die variablen (V)-Regionen grau oder schraffiert sind. Das mittlere Panel zeigt die DNA-Struktur der Antikörper-variablen-Region-Gene in ihrer zusammengebauten Form, wie sie in B-Lymphozyten vorkommt. Das Gen für die variable Region der leichten Kette besteht aus zwei Elementen – VL und JL –, die miteinander verbunden sind, wohingegen das Gen für die schwere Kette aus VH-, D- und JH-Elementen besteht. Das untere Panel zeigt, wie die Elemente, die die variablen Regionen der leichten und schweren Ketten bilden, organisiert sind, bevor sie in B-Lymphozyten zusammengebaut werden. Ein Cluster getrennter VL-Regionen liegt in der DNA einige Distanz entfernt von dem Cluster der J-Region-Gene. Ähnlich bilden die VH-, D- und JH-Region-Gene separate Cluster. Jeder B-Lymphozyt verbindet ein VL und ein JL, um die zusammengebaute variable Region der leichten Kette zu bilden, und ein VH, ein D und ein JH, um das zusammengebaute Gen für die variable Region der schweren Kette zu bilden.

Diese Fragen ergaben eine wirklich erstaunliche Antwort, die wie folgt in vereinfachter Form dargestellt wird. Es stellt sich heraus, dass das Gen, das jede Antikörper-Variablenregion kodiert, in jedem B-Lymphozyten durch DNA-Umordnungen entsteht, die Elemente verbinden, die in allen nicht-lymphoiden Zellen des Körpers getrennt sind (Tonegawa, Nature 302:575, 1983; siehe Abbildung 2, mittlere und untere Panels). Lymphozyten sind somit eine Ausnahme von der allgemeinen Regel, dass alle Zellen des Körpers dieselbe DNA-Sequenz besitzen. Ein Gen für die schwere Ketten-Variablenregion wird durch das Zusammenfügen von drei Elementen – bekannt als VH, D und JH – gebildet, und die vergleichbare leichte Ketten-Variablenregion besteht aus zwei Elementen: VL und JL. Diese fünf Arten von Elementen werden oft als „germline"-Elemente bezeichnet, da sie in der DNA der Keimzellen (Ei und Spermium) getrennt sind. Jeder menschliche B-Lymphozyt kann, im Stil eines chinesischen Menüs, eines VH (aus etwa 50), eines DH (aus 23), eines JH (aus 6), eines VL (aus 57) und eines JL (aus 9) auswählen; es gibt jedoch nur ein Gen für jede Klasse der konstanten Regionen, sodass diese Domänen für alle Antikörper einer gegebenen Klasse nicht variieren. Die Anzahl der möglichen verschiedenen Kombinationen dieser germline-Elemente ist beeindruckend groß, aber die Anzahl der möglichen Antikörper ist noch größer, da zusätzliche Sequenzvariationen auftreten, wo die germline-Elemente zusammengefügt werden. Das Repertoire aus dem Prozess der Variablen-Gen-Zusammensetzung – geschätzt 30 Millionen mögliche Aminosäuresequenzen aus weniger als 200 getrennten genetischen Elementen – macht es wahrscheinlich, dass für die meisten fremden Antigene Antikörper auf der Oberfläche einiger B-Lymphozyten vorhanden sind, die das Antigen binden können, vielleicht mit geringer Affinität, aber genug, um eine Immunantwort auszulösen. Die Aufklärung der einzigartigen DNA-Umordnungen, die der Antikörper-Gen-Entstehung zugrunde liegen, löste das zweite der drei Rätsel der Antikörperbildung: wie in Organismen, die nur etwa 100.000 Gene besitzen, Millionen von Antikörperstrukturen erzeugt werden können. Für seinen Beitrag zur Lösung dieses Problems wurde Susumu Tonegawa der Nobelpreis für Physiologie oder Medizin 1987 verliehen.

3.3 Antwort #3: Evolution der Affinität

Es ist bei der Betrachtung der dritten und letzten Frage – wie die Antikörperaffinität während einer Immunantwort zunimmt –, dass wir auf den raison d'etre dieses Artikels stoßen, denn Untersuchungen haben eindeutig gezeigt, dass der Mechanismus des Affinitätsanstiegs, der die Effizienz der Antikörperfunktion schrittweise verbessert, zufällige Mutation und Selektion ist. Die Beweise stammen aus der Analyse mehrerer Immunantworten bei Inzuchtstämmen von Mäusen, die alle dasselbe allgemeine Bild zeichnen (Wysocki et al. Proc Natl Acad Sci USA 83:1847, 1986; Griffiths et al. Nature 312:271, 1984). Die Antworten werden analysiert, indem die Antikörpergenstrukturen aus B-Lymphozyten bestimmt werden, die vor und zu verschiedenen Zeitpunkten nach der Immunisierung mit einem Antigen entnommen wurden (siehe Abbildung 3). Vor der Immunisierung und während der ersten paar Tage nach der Immunisierung exprimieren alle antigenbindenden Zellen Antikörpergensequenzen, die aus unveränderten Kombinationen der oben beschriebenen Keimzell-Elemente abgeleitet sind. Aber beginnend nach etwa einer Woche zeigen die Sequenzen eindeutig Anzeichen von Mutation: Viele Sequenzen unterscheiden sich von den Keimzell-Elementen, aus denen sie konstruiert wurden. Da die Tiere in diesen Experimenten Inzuchtstämme sind, sind alle Individuen wie identische Zwillinge, die mit identischen DNA-Sequenzen in all ihren Genen geboren wurden. Insbesondere sind die Sequenzen ihrer Keimzell- Variablenregion-Gen-Elemente alle bekannt, so dass jede Immunoglobulin- Sequenz, die sich von den entsprechenden Keimzellgenen unterscheidet, das Ergebnis von Mutationen sein muss, die während der Entwicklung des B-Lymphozyten auftraten, d. h. somatische Mutationen.

[Fig3]
Abbildung 3. Der Beleg für somatische Mutation. In diesem Experimententyp wird einem inbrütenden Maus mit einem Antigen injiziert. Nach einer Woche oder zwei Wochen (oder länger) werden B-Lymphozyten aus den Mäusen gewonnen und die Sequenz des relevanten Antikörpergen (das leichte Ketten-Gen VL-JL ist in der Abbildung dargestellt) wird bestimmt und mit den entsprechenden Keimzell-Element-Sequenzen verglichen. Nach einer Woche sind alle Antikörpergen-Sequenzen identisch mit denen der Keimzell-Elemente, aber nach zwei Wochen können mehrere Mutationen (durch verschiedene geformte Flaggen in der Abbildung angezeigt) beobachtet werden. Mutationen, die zwischen mehreren verschiedenen Genen geteilt werden (schwarze Symbole), erlauben die Konstruktion eines Stammbaums (rechts), der die angenommene Reihenfolge der mutativen Ereignisse darstellt. In diesem Stammbaum ist die Vorläufer-B-Zelle oben dargestellt. Unterschiedliche Mutationen treten in verschiedenen Linien auf, die zu Nachkommen führen, die einige geteilte und einige einzigartige Mutationen exprimieren. Häufig – und spiegelnd die Situation in der phylogenetischen Evolution – werden Sequenzen, die "transitionale" B-Zellen am genauen Divergenzpunkt zwischen zwei Unterlinien (die in der Abbildung markierten Zellen A und B) repräsentieren, nicht wiederhergestellt; aber ihr Bestehen und ihre Sequenz können aus dem Muster geteilter Mutationen unter den verfügbaren Sequenzen abgeleitet werden.

Dieser somatische Mutationsprozess weist mehrere interessante Eigenschaften auf. Er findet ausschließlich in B-Lymphozyten statt und nur, wenn sich diese Zellen in einem bestimmten Entwicklungsstadium und Ort im "Keimzentrum" lymphoider Gewebe befinden (Jacob et al., Nature 354:389, 1991). Der Prozess erhöht das normalerweise niedrige Mutationsniveau (durch seltene Fehler beim Kopieren der DNA) um mehr als das Tausendfache und wurde daher als "Hypermutation" bezeichnet. Die Mutationen treten fast ausschließlich in Antikörpergenen auf, obwohl neuere Daten darauf hindeuten, dass auch einige andere Gene, die spezifisch in Keimzentrum-B-Zellen exprimiert werden, betroffen sein können (Shen et al, Science 280:1750, 1998). Bei Antikörpergenen werden die Mutationen nur im Bereich eines zusammengebauten variablen Domänen-Gens gefunden und nicht im konstanten Bereich (Lebecque und Gearhart J Exp Med 172:1717, 1990) oder in nicht zusammengebauten variablen Regionen, die in einem gegebenen B-Lymphozyten nicht exprimiert werden (Gorski et al., Science 220:1179, 1983). Dennoch scheinen die Mutationen, abgesehen von ihrer Anhäufung in der Nähe der zusammengebauten variablen Regionen, zufällig zu sein. Verschiedene Mutationen treten in verschiedenen Zellen auf, ohne ein klares Muster in den Nukleotidänderungen. Obwohl einige "Hotspots" festgestellt wurden, d. h. kurze Regionen, die eine höhere als durchschnittliche Mutationsrate aufweisen (Levy et al. J Exp Med 168:475, 1988), sind die meisten Mutationen um das zielgerichtete variable Region-Gen verstreut. Einige Mutationen verändern die im Gen codierte Aminosäure nicht; tatsächlich fallen einige vollständig außerhalb des kodierenden Bereichs des Gens in nahegelegene "Spacer"-DNA, wo sie keinen Einfluss auf den von der Zelle produzierten Antikörper haben. Wissenschaftlern ist es gelungen, mutierte Antikörpergene von einem einzelnen Tier zu isolieren und zu sequenzieren (Clarke et al., J Exp Med 161:687, 1985), oder sogar von einzelnen Lymphozyten, die aus einem einzigen Keimzentrum isoliert wurden (Kuppers et al, EMBO J 12:4955, 1993). Mit diesen Informationen kann man einen Stammbaum der Antikörpersequenzen erstellen – ähnlich wie Diagramme der Artverwandtschaft, die evolutionäre Stammbäume veranschaulichen –, indem man annimmt, dass Nachkommen eines bestimmten B-Lymphozyten mehrere aufeinanderfolgende Mutationen durchlaufen haben (siehe Abbildung 3, rechts). Entsprechend reflektieren identische Mutationen, die in mehreren unabhängigen Sequenzen auftreten, mutative Ereignisse, die früh im Hypermutationsprozess in einer Vorfahrzelle stattfanden, während Mutationen, die einzigartig für eine Sequenz sind, in den späteren Generationen dieser Zelle entstanden sein müssen. Die spät in einer Immunantwort isolierten mutierten Antikörper zeigen im Allgemeinen eine höhere Bindungsaffinität für das Antigen. In einigen Fällen wurden die funktionellen Auswirkungen einzelner Mutationen durch das Engineering von Antikörpern mit verschiedenen Teilmengen der beobachteten Mutationen eines hochaffinen Antikörpers analysiert. Durch Vergleich der Affinitäten dieser konstruierten Antikörper können Wissenschaftler ableiten, welche Mutationen zur erhöhten Affinität beitrugen und welche zufällig waren.

4. Evolution von Antikörpersequenzen

Das aus diesen Ergebnissen abgeleitete Modell liefert ein eindeutiges biologisches Beispiel für die Kraft zufälliger Mutationen und Selektion. (Das aktuelle Modell ist etwas komplexer als unten beschrieben, weicht jedoch in keinem Merkmal ab, das für die Logik dieses Essays relevant ist.) Wenn ein Antigen in den Körper gelangt, löst es eine kleine Anzahl von B-Lymphozyten aus – nämlich diejenigen, deren Oberflächenantikörper das Antigen binden können –, sodass sie sich vermehren und Antikörper sezernieren. Diese frühen Antikörpersequenzen bestehen aus zusammengebauten Keimzellengenelementen in unmutierter Form und weisen häufig eine geringe Affinität auf. Während die Immunantwort weitergeht und B-Zellen zu den Keimzentren wandern, wird die Hypermutation eingeleitet und beginnt, Antikörper mit veränderter Struktur zu erzeugen. Der Hypermutationsmechanismus wirkt zufällig und unabhängig in den verschiedenen klonalen Tochterzellen und führt in jeder Zelle zufällige Veränderungen der Antikörpersequenz ein. Die meisten Zellen, die einer Hypermutation unterliegen, produzieren am Ende Antikörper mit unveränderter oder reduzierter Affinität zum Antigen; diese letzteren Zellen würden vom Antigen nicht mehr aktiviert werden. Selten führen Mutationen jedoch zu Antikörpern mit höherer Affinität zum Antigen. Da die vorhandenen Antikörper dazu beitragen, zunehmend mehr Antigen aus dem Kreislauf zu entfernen und die Antigenkonzentration sinkt, wird die Selektion für hohe Affinität zum entscheidenden Faktor bei der Bestimmung, welche Zellen vom Antigen stimuliert werden. Bei niedrigeren Mengen an vorhandenem Antigen werden Zellen, die Antikörper mit niedriger Affinität auf ihrer Oberfläche exprimieren, zunehmend weniger in der Lage, vom Antigen gebunden und stimuliert zu werden; in der Umgebung des Keimzentrums werden diese schlecht stimulierten B-Zellen programmiert, durch einen spezifischen Prozess namens „Apoptose" zu sterben. (Choe et al, J Immunol 157:1006,1996) Im Gegensatz dazu binden Zellen mit Antikörpern hoher Affinität weiterhin das Antigen und werden daher weiterhin stimuliert, sich zu vermehren und Antikörper zu sezernieren. Während die Antigenkonzentration weiter sinkt und Mutation sowie Selektion fortgesetzt werden, nimmt die Intensität des selektiven Drucks für hohe Affinität zu. Wiederholte Zyklen von Mutation und Selektion können zu Affinitätsniveaus führen, die das des ursprünglichen unmutierten Antikörpers um das 100-fache übersteigen. Der „Wettbewerb" um effiziente Antigenbindung wurde als die selektive Kraft gezeigt, die den Anstieg der Antikörperaffinität antreibt, da die Affinität der Antikörper nicht steigt, wenn das Antigen wiederholt verabreicht wird, um den Abfall der Antigenspiegel zu verhindern und damit den selektiven Druck für eine effiziente Antigenbindung zu eliminieren (Eisen und Siskind, Biochemistry 3:996, 1964). Darüber hinaus wurden bei experimenteller Entfernung des Selektionsdrucks durch die genetische Modifikation von Mäusen mit einer beeinträchtigten Fähigkeit zur programmierten Apoptose viele B-Zellen gefunden, die mutierte Antikörper mit niedriger Affinität produzieren (Kelsoe, berichtet auf dem Keystone Symposium, 11. Februar 1999).

Spät im Verlauf einer Immunantwort, wenn das Antigen vollständig aus dem Blutkreislauf entfernt ist, nimmt die Menge des sezernierten Antikörpers allmählich ab und die Immunantwort endet; jedoch bleibt ein Teil der letzten Gruppe hoch effizienter Zellen als eine quieszente Population bekannt als "Gedächtniszellen" bestehen, bereit, bei einer zukünftigen Begegnung mit demselben Antigen durch schnelle Sekretion von hochaffinen Antikörpern zu reagieren.

5. Fazit

Was wir bei der Antikörperantwort beobachten, ist eindeutig Evolution in kleinem Maßstab. In diesem Modell können wir die Struktur eines Gens zu Beginn des Experiments bestimmen und die Anhäufung zufällig induzierter Mutationen unter natürlicher Selektion für eine zunehmend verbesserte Funktion beobachten. Dieses Evolutionsmodell ähnelt der zuvor diskutierten Computersimulation, besitzt jedoch zwei Vorteile als überzeugendes Beispiel. Erstens handelt es sich um ein natürliches biologisches Phänomen und nicht um eine theoretisch konzipierte Simulation. Zweitens ist, wie bei der echten phylogenetischen Evolution, der Selektionsdruck auf biologische Funktion gerichtet und nicht auf eine spezifische Zielsequenz, die von einem intelligenten „Schöpfer" gewählt wurde. Somit stellen die verschiedenen Sätze von Mutationen, die bei Antikörpern mit verschiedenen hohen Affinitäten beobachtet werden, die denselben Antigen binden, alternative Lösungen für eine bestimmte selektive Herausforderung dar, genau wie verschiedene Globin-Sequenzen bei verschiedenen Arten alternative Lösungen für die Notwendigkeit eines Sauerstoff-transportierenden Proteins darstellen.

Offensichtlich gibt es Unterschiede zwischen dieser Art der Antikörper-Evolution und der phylogenetischen Evolution, die die Vielfalt der Pflanzen und Tiere hervorgebracht hat, die wir auf unserem Planeten finden. Doch keines dieser Unterschiede schwächt die Logik der Analogie zwischen diesen beiden Arten der Evolution als Beispiele für zufällige Mutation und Selektion kritisch. Beide beinhalten Sequenzen, die durch zufällige Mutationen verändert werden, einschließlich seltener vorteilhafter Veränderungen, die die Population aufgrund ihrer erhöhten Effizienz bei der Vermehrung unter selektivem Druck „übernehmen"; dann werden diese Mutanten selbst von späteren Mutationen „übernommen", was zu immer effizienteren Strukturen führt.

Somit zeigt die molekulare Immunogenetik-Evidenz zur Evolution der Antikörper, die ich beschrieben habe, klar, dass die Kombination aus zufälliger Mutation und Selektion – entgegen den Behauptungen der Kreationisten – tatsächlich eine leistungsfähige biologische Schaffenskraft für die Entstehung fortschreitender funktioneller Verbesserungen sein kann. Diese Evidenz allein beweist nicht, dass das Leben sich so entwickelt hat, wie Darwin es vorschlug, doch sie unterstreicht die Leere einer weiteren ungültigen, wenn auch oberflächlich ansprechenden, kreationistischen Einwurf gegen die Evolution: der falschen Vorstellung, dass zufällige Mutationen ein durchweg schädlicher Prozess seien, der niemals Quelle verbesserter biologischer Funktion sein könnte. Und für Menschen, die die erstaunliche Komplexität des Lebens als etwas Wunderbares würdigen können, offenbart die Geschichte der Entstehung der Antikörper-Vielfalt im Immunsystem ein weiteres Beispiel für ein nicht entworfenes, aber wunderschön funktionierendes System.

6. Kreationistische Antworten

Die Evolution der Affinität von Antikörpergenen durch Mutation und natürliche Selektion wurde nicht häufig zitiert, um die creationistische Behauptung zu widerlegen, dass Mutationen niemals zu verbesserter Fitness führen können. Dennoch habe ich dieses Argument in mehreren Debatten mit dem Kreationisten-Darsteller Duane Gish vom Institute for Creation Research vorgebracht, der einen Ph.D. in Biochemie besitzt. Im Folgenden untersuche ich die beiden Einwände, die Dr. Gish gegen das Argument der Antikörper-Evolution erhoben hat.

6.1 Die Evolution mutierter Antikörper wäre zu langsam.

Wie unten beschrieben, hat Gish die Idee der somatischen Mutation von Antikörpergenen abgelehnt und in einer öffentlichen Debatte mit mir erklärt, dass "ein kranker Mensch sterben würde", bevor hochaffine mutierte Antikörper sich entwickeln könnten. Diese Behauptung offenbart Gish' Unwissenheit in der Immunologie. Es gibt viele Immunmechanismen außer den antigenspezifischen Antikörpern, die uns in den frühen Stadien einer Infektion schützen, bevor die Antikörper mit der höchsten Affinität gebildet werden. Dazu gehören die zellvermittelte Immunität sowie die als "angeborene", "nicht-spezifische" oder "nicht-adaptive" Immunität bezeichneten Mechanismen, die Effekte des C-reaktiven Proteins, des Maltose-bindenden Proteins, von NRAMP-1, der zytokin-induzierten Makrophagenaktivierung, Peptiden wie Magaininen und Defensinen usw. umfassen. Darüber hinaus kann "natürlicher Antikörper", eine Mischung von Antikörpern, die im normalen Serum in Abwesenheit einer absichtlichen Immunisierung vorhanden sind, vor bestimmten Infektionen einen gewissen Schutz bieten, bevor eine signifikante somatische Mutation eintreten kann. Tatsächlich sind Patienten, die aufgrund eines genetischen Defekts überhaupt keine Antikörper bilden, in der Lage, einige Arten von Infektionen ohne große Schwierigkeiten zu bewältigen. Aus all diesen Gründen ist Gish in seiner Vorstellung, dass die Idee der somatischen Mutation vorhersagt, wir würden an trivialen Infektionen sterben, bevor hochaffine Antikörper sich entwickeln, völlig falsch.

6.2 Mutationen könnten Autoantikörper produzieren

In privater Korrespondenz mit mir nach unserer letzten Debatte gab Gish einen weiteren Grund an, warum er am Modell der Mutation/Selektion für die Antikörper-Evolution zweifelte: Er war der Ansicht, dass, wenn das Modell wahr wäre, zufällige Mutationen zu einer Antikörper führen könnten, die an die eigenen Moleküle des Körpers binden und einen immunologischen Angriff auf unser eigenes Gewebe verursachen oder "Autoimmunität" auslösen. Sicherlich existieren Autoimmunerkrankungen; und bei mehreren Autoimmunerkrankungen, die untersucht wurden, scheinen mutierte Antikörper tatsächlich eine pathogene Rolle zu spielen. Dennoch verursacht somatische Mutation routinemäßig nicht diese Erkrankungen, da das Immunsystem mehrere komplexe Mechanismen besitzt, die Autoimmunreaktionen verhindern. Diese Schutzmechanismen werden unter dem allgemeinen Namen "Toleranz" zusammengefasst und umfassen die klonale Deletion, Rezeptor-Editierung, Anergie, Veto-Zellen und Suppressor-Zellen, obwohl wir noch kein vollständiges Verständnis der Toleranz haben. Autoimmunerkrankungen können auftreten, wenn die Toleranzmechanismen auf irgendeine Weise versagen und die Produktion von Anti-Selbst-Antikörpern ermöglichen, sei es durch somatische Mutation oder variable Gen- Assemblierungs-Rekombination. Doch scheinen bei den meisten Individuen die Toleranzmechanismen effizient genug zu sein, um zu verhindern, dass mutierte Gene, die Auto-Antikörper kodieren, Pathologien verursachen; Zellen, die solche Gene beherbergen, werden inaktiviert, gezwungen, ihr ausgeprägtes Antikörper-Gen zu verändern, oder getötet. Aufgrund der Effektivität der Toleranzmechanismen überwiegen die Vorteile der erhöhten Antikörper-Affinität, die durch somatische Mutation erreicht wird, die Risiken der Autoimmunität.

6.3 Ein Nachwort zu kreationistischen Standards wissenschaftlicher Forschung

In meinen Debatten mit Dr. Gish habe ich betont, dass meiner Ansicht nach "Creation Science" eigentlich Pseudowissenschaft ist, und dass das Versagen seiner Befürworter, ihre Argumente in der peer-reviewed wissenschaftlichen Literatur vorzulegen, zeigt, dass der Stand ihrer Forschung auf demselben Niveau steht wie der von Wasserwirbeln, UFO-Enthusiasten und Gläubigen in einer "Flachen Erde". Der Erfolg, den Kreationisten beim Fördern von "Creation Science" hatten, beruht darauf, ihren Fall vor naiven Zuhörern vorzutragen, die in der Wissenschaft nicht geschult sind und über ausreichende Hintergrundkenntnisse verfügen, um die falsche Logik und falschen Behauptungen zu erkennen, auf denen der Kreationismus beruht. Gish entgegnet stets, dass Kreationisten hervorragende Wissenschaftler sind, deren Arbeiten nicht für die Veröffentlichung in Mainstream-Wissenschafts- Zeitschriften ausgewählt werden, nur wegen der Vorurteile von Zeitschriften- Herausgebern und Gutachtern gegen Kreationisten. Aber in den Debatten weise ich auf zahlreiche Beispiele schlechter Forschung durch Kreationisten hin, die vollständig erklären, warum ihre Bemühungen nicht die Standards für hervorragende wissenschaftliche Veröffentlichungen erfüllen. Gish' Versuche, das Modell der Antikörper-Evolution zu widerlegen, haben ein aufschlussreiches Beispiel für seine eigene wissenschaftliche Forschung geliefert.

Wenn wir in einigen unserer Debatten mit dem Argument über die Evolution der Antikörperaffinität konfrontiert wurden, verneinte Gish einfach, dass somatische Mutationen von Antikörpergenen auftreten. Er behauptete, die Idee sei umstritten, und er sei überrascht, dass ich daran glaube. In seiner eigenen Darstellung unseres jüngsten Debatten schreibt Gish: "Er [Gish] erklärte deutlich, dass ein kranker Mensch lange vor dem, was zufällige Chance-Mutationen jemals die notwendigen Antikörper produzieren könnten, um eine Infektion zu bekämpfen, sterben würde, und dass der Körper einen Mechanismus zur Synthese von Antikörpern besitzt, die genau darauf ausgelegt sind, ihn zu schützen." Gishs Darstellung der Debatte lässt aus, was danach geschah. Ich wies darauf hin, dass die Erforschung von Antikörpergenen mein Fachgebiet der wissenschaftlichen Expertise sei und dass mir viele Experimente bekannt seien, die in der wissenschaftlichen Literatur beschrieben werden und reichhaltige Beweise für das Phänomen liefern, aber ich kannte keine Beweise dagegen. Ich forderte Gish heraus, die Mängel dieser veröffentlichten Experimente zu erklären oder eine einzige wissenschaftliche Studie zu zitieren, die sie widerspräche. needless to say, Gish konnte keine Unterstützung für seine Behauptung bieten, dass somatische Mutation umstritten sei. Ich bedauerte dann die Tatsache, dass Dr. Gish Expertise in Biochemie beanspruchen konnte und dennoch ein Phänomen leugnen konnte, das so wichtig und gut akzeptiert ist, dass es ersten Semester-Studenten der Biochemie beigebracht wird; ich hatte in einem kürzlichen Besuch in einem lokalen Buchhandel Diskussionen über Antikörpermutation in allen fünf einführenden Biochemie-Lehrbüchern gefunden, die ich untersuchte. Gish antwortete, dass die Frage der Antikörpergene ein tiefes Rätsel sei und dass jeder, der es löse, den Nobelpreis erhalten würde. Ich wies darauf hin, dass ein Nobelpreis tatsächlich vor einigen Jahren an Susumu Tonegawa für genau diese Leistung verliehen wurde. Gish schien nicht nur von somatischer Mutation, sondern auch von der grundlegenden Biochemie der Antikörpergene uninformiert zu sein, die bei der Ankündigung von Tonegawas Preis in Zeitungen, Zeitschriften und im Fernsehen considerable publicity erhielten.

Wie hätte ein legitimer Wissenschaftler – der sich an die normalen Standards wissenschaftlicher Forschung und Ehrlichkeit hält – gehandelt, wenn er mit einem Argument konfrontiert worden wäre, das ihm unbekannt war und seine eigenen Ansichten in Frage stellte? Er hätte meiner Meinung nach seine Unkenntnis dieses Themas eingestanden und das Urteil bis zur Prüfung der wissenschaftlichen Details zurückgestellt; und nach der Debatte hätte er sofort die Literatur zum neuen Argument überprüft, um zu sehen, ob seine eigenen Ansichten korrigiert werden müssen. Im Gegensatz dazu, nachdem Dr. Gish in einer Debatte von mir über die somatische Mutation von Antikörpergenen erfahren hatte und nachdem er verneint hatte, dass somatische Mutationen auftreten, scheint er die veröffentlichte wissenschaftliche Literatur zu diesem Thema nicht untersucht zu haben, da er in nachfolgenden Debatten dasselbe falsche Argument wiederholte. Ich halte Dr. Gish' Bereitschaft, gegen einen Experten in einem Feld zu argumentieren, in dem Gish fast nichts weiß, und vor einer naiven und vertrauenden Öffentlichkeit schamlos zu bluffen, für einen klaren Beleg für das niedrige Niveau wissenschaftlicher Forschung des lautesten Vertreters des „Kreationismus-Wissenschaft". Und gegeben dieses niedrige Niveau besteht kein Bedarf, Vorurteile zu hypothesieren, um zu erklären, warum seine und andere kreationistische Argumente von der wissenschaftlichen Gemeinschaft abgelehnt werden. Weitere Beispiele, die das niedrige Niveau der wissenschaftlichen Forschung von Gish dokumentieren, finden sich unter folgenden URLs:

7. Zukünftige Aktualisierungen

Ich nehme gerne E-Mail-Antworten von Lesern entgegen. Dieser Beitrag wird bei Bedarf aktualisiert, um solche Antworten aufzunehmen.

Ein Entwurf dieses Essays wurde an Dr. Gish zur Kommentierung gesendet; er antwortete, dass er eine Widerlegung verfassen würde, jedoch nicht sofort antworten könne, da er zu viel zu tun habe.