Introdução:

Na década de 1980, uma pequena comunidade italiana foi encontrada a ter uma versão mutante de uma proteína, chamada Apolipoproteína AI (Apo-AI), que está associada a um risco reduzido de arteriosclerose (artérias entupidas), infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral (1). A redução do risco nestas pessoas tem sido atribuída à proteína mutante (conhecida como alelo Milano da Apolipoproteína AI, daqui em diante referida como Apo-AIM), e a Apo-AIM tem sido frequentemente usada como exemplo de uma mutação benéfica.

A Apo-AI é uma proteína ligante de lipídios e é o componente principal das partículas de Lipoproteína de Alta Densidade (HDL), que desempenham um papel importante na remoção de colesterol das células. Pesquisas detalhadas subsequentes sobre a mutação da Apo-AI demonstraram que ela possui uma função biológica aprimorada que contribui diretamente para a redução da incidência de doenças cardiovasculares nos indivíduos que a carregam.

No entanto, o Answers in Genesis tem uma resposta ao feedback (último acesso em 05/02/2003 [veja Nota]), que afirma que a mutante não fornece evidências para a evolução, pois perdeu "especificidade" (e, por implicação, perdeu "informação"). O AiG afirma adicionalmente que a mutante Apo-AIM está restrita em sua capacidade de formar partículas úteis de HDL. A base para essas afirmações parece ser dois comunicados à imprensa (2,3), em vez da literatura primária.

Esses comunicados de imprensa não são totalmente precisos e parecem ter sido substancialmente mal interpretados. Contrariamente ao que é afirmado por AiG, a Apo-AIM é uma proteína totalmente funcional que reduz o risco de arteriosclerose e doenças cardiovasculares por meio de vários mecanismos (4). Em um experimento em que partículas de HDL reconstituídas feitas de Apo-AIM foram infundidas em coelhos arterioscleróticos, os coelhos apresentaram menos e placas menos extensas (4). Houve redução do colesterol aórtico e diminuição da proliferação celular (ambos os fatores melhoram a flexibilidade da parede celular (4)).

Embora nem todas as ações antiateroscleróticas do Apo-AIM sejam totalmente compreendidas, sabemos agora de dois mecanismos principais envolvidos em sua ação. O Apo-AIM estimula ativamente a remoção de colesterol das células (5), e sua capacidade antioxidante também previne alguns dos danos inflamatórios na aterosclerose (6). AIC tem se concentrado na atividade antioxidante (possivelmente devido à sua proeminência no comunicado de imprensa do Departamento de Energia dos EUA (DOE) (2)), alegando que isso representa uma perda de especificidade. Nas seções a seguir, examinaremos as alegações da AIC mais de perto.

Dímeros de Apolipoproteína AI-M são de utilidade restrita?

Na página do AiG é afirmado:

"Um aminoácido foi substituído por um resíduo de cisteína em uma enzima que normalmente monta lipoproteínas de alta densidade (HDLs), as quais estão envolvidas na remoção do colesterol 'ruim' das artérias. A forma mutante da enzima é menos eficaz no que deveria fazer, mas age como um antioxidante, o que parece prevenir a aterosclerose (endurecimento das artérias). De fato, devido ao grupo -SH adicional na cisteína, 70% das enzimas produzidas se ligam em pares (chamados dímeros), restringindo sua utilidade."

Esta afirmação contém uma série de imprecisões e erros. A Apo-AI é uma proteína ligadora de lipídios (não uma enzima) que forma complexos com outras proteínas (como a Apo-AII) e lipídios para formar partículas de HDL. A Apo-AI pode se auto-associar e normalmente forma quantidades moderadas de dímeros, trímeros e tetrameros, além de estar na forma monomérica, produzindo partículas de HDL em uma faixa de tamanhos (7). Na Apo-AIM, o aminoácido básico arginina (R) na posição 173 foi mutado para um aminoácido contendo enxofre, cisteína (C; R173C). Isso resulta em uma maior capacidade de formar dímeros estáveis do que a Apo-AI, pois as duas cisteínas podem formar uma ligação química entre si por meio desses grupos de enxofre (7).

Apesar da alegação do AiG de que a formação de dímeros resulta em restringir sua utilidade (essa alegação não está em nenhum dos comunicados de imprensa), eles são, de fato, totalmente funcionais. A remoção de colesterol das células ocorre principalmente através do transporte reverso de colesterol (RCT). O primeiro passo no RCT é a efluxo de colesterol não esterificado das células para aceitadores adequados, normalmente apolipoproteínas (com ou sem lipídios já ligados). Isso ocorre através de dois mecanismos distintos: a) interação não específica de aceitadores de lipoproteína com a célula e difusão de colesterol da membrana celular para a superfície da lipoproteína, e b) interação de apolipoproteínas livres de lipídios com sítios de aceitador específicos na superfície celular. O colesterol então difunde-se nas apolipoproteínas. Ambos esses mecanismos dependem da estrutura da Apo-AI.

Os dímeros de Apo-AIM ligam-se ao sítio de ligação específico para Apo-AI (lecitina:colesterol aciltransferase; LCAT) com a mesma eficiência que o Apo-AI (5,7) e estimulam a efusão de colesterol (5,8). Os dímeros de Apo-AIM formam partículas de HDL tão prontamente quanto os monômeros de Apo-AI (7), e o HDL formado a partir de Apo-AIM estimula a efusão de colesterol com maior eficiência do que o HDL formado a partir de monômeros de Apo-AI (5,8). O HDL contendo Apo-AIM também é muito mais eficiente na inibição da esterificação do colesterol pela acilCoA:colesterol aciltransferase microsomais (ACAT), do que o HDL contendo Apo AI (5). Isso resulta em mais colesterol sendo liberado da membrana para efusão nas partículas de HDL.

O Apo-AIM forma efetivamente uma gama de tamanho mais restrita de HDL, com tamanhos predominantes de 7,8, 12,7 nm (e uma forma rara de 10,8 nm), enquanto o Apo-AI forma partículas de 7,8, 9,6, 12,7 e (geralmente vistas apenas em altas concentrações lipídicas) 17,6 nm (7). Isso ocorre em parte porque, como mencionado acima, o Apo-AI pode formar dímeros e oligômeros superiores, enquanto o Apo-AIM pode formar apenas dímeros e tetrameros. Note novamente que o Apo-AI normal pode e forma dímeros, e o Apo-AI dimerizado é incorporado às partículas de HDL da mesma forma que o Apo-AIM dimerizado. Apesar da gama de tamanho restrita, o HDL formado por dímeros de Apo-AIM é funcional (5,8,7). Embora tenha sido alegado no comunicado de imprensa do DOE (2) que a dimerização é responsável pela deficiência de HDL observada em pessoas que carregam o gene Apo-AIM, os dímeros são na verdade mais estáveis que os monômeros de Apo-AI (9); de fato, parte de sua capacidade de reduzir o risco de arteriosclerose pode ser devido à sua estabilidade, resultando em sua permanência por mais tempo, absorvendo mais colesterol e ativando o que quer que ativem para inibir a proliferação celular (9). Portanto, podemos ver que os dímeros de Apo-AIM não são restritos em utilidade e formam partículas de HDL totalmente funcionais. Essas partículas de HDL formadas por dímeros de Apo-AIM são mais estáveis que as partículas de HDL de Apo-AI (9), e são superiores às partículas de HDL de Apo-AI na estimulação do efluxo de colesterol (5,8).

A atividade antioxidante do Apo-AIM é não-específica?

Embora a AiG admita que o Apo-AIM tenha adquirido uma nova função, a capacidade antioxidante, eles sustentam que isso ocorre às custas da especificidade.

"Agora, ao ganhar uma atividade antioxidante, a enzima perdeu a atividade para produzir HDLs. Portanto, a enzima mutante sacrificou muita especificidade. Como a atividade antioxidante não é uma atividade muito específica (uma grande variedade de substâncias químicas simples atua como antioxidante), parece que o resultado líquido desta mutação foi uma enorme perda de especificidade, ou, em outras palavras, de informação. Isto é exatamente o que esperaríamos de uma mudança aleatória."

Como vimos, o Apo-AIM não perdeu a capacidade de produzir HDLs, portanto não sacrificou a especificidade. De fato, como as partículas de HDL do Apo-AIM são mais eficazes na promoção da remoção de colesterol das células, pode-se razoavelmente afirmar que houve um aumento na especificidade. No entanto, a atividade antioxidante do Apo-AIM é não específica? A atividade antioxidante é possuída por uma série de pequenas moléculas, mas também é a hidrólise de proteínas (catalisada por pequenas moléculas como o aminoácido serina), a esterificação e praticamente todas as atividades enzimáticas importantes. O que importa, em certa medida, é se existe uma sequência específica que liga um substrato para entregá-lo ao aminoácido antioxidante (da mesma forma que a sequência do sítio catalítico em uma enzima de hidrólise de proteínas entrega o substrato à serina catalítica). A atividade antioxidante do Apo-AIM é específica de substrato e sequência?

A resposta é sim. O efeito antioxidante é dependente da sequência. A mutação de Milão (R173C) é muito mais eficaz na inibição da oxidação de lipídios do que outra mutação, a mutação de Paris (R151C) (6). Também há especificidade de substrato. Nenhuma das duas mutações pode neutralizar ânions superóxido em solução aquosa (6), sugerindo que a mutação R->C não gera um antioxidante genérico, mas sim um antioxidante específico e direcionado que funcionará apenas de uma maneira específica. Nenhuma das duas mutações é capaz de prevenir a oxidação de uma proteína de controle (citocromo c) (6), portanto a mutação é específica para substratos lipídicos. Estudos adicionais (10) indicaram que pequenos peptídeos derivados dessas regiões (aminoácidos 167-R173C-184 e 145-R151C-162) também mantêm a especificidade para lipídios, indicando que não é simplesmente a presença da cisteína, mas sim a posição da cisteína dentro das restrições estruturais da proteína, que confere as propriedades antioxidantes saudáveis. Assim, podemos ver que as propriedades antioxidantes são específicas, no sentido de serem dependentes do substrato e da sequência.

A resposta do AiG também implica que a dimerização da Apo-AIM é irreversível. Na verdade, a dimerização de cisteína é uma reação prontamente reversível e é utilizada como mecanismo de controle em várias proteínas (por exemplo, HSP33 (11)). A formação de dímeros é reversível pela exposição a ambientes redutores (6), e embora a ligação a placas arterioscleróticas coloque a Apo-AIM HDL em um ambiente oxidante, a Apo-AI HDL também se liga a diversos outros ambientes celulares onde ocorrem reações acopladas de redução-oxidação que reverteram especificamente a dimerização de cisteína. Além disso, dissulfetos (R-S-S-R, onde R é um composto orgânico ou proteína) também são antioxidantes em certas circunstâncias. Compostos R-S-S-R são perfeitamente capazes de atuar como sumidouros para oxidação por elétrons (12).

A mutação Apo-AIM representa uma perda de informação?

A página do AiG afirma que as mutações que aumentam a informação são necessárias para a evolução. O conceito de "informação" é problemático na biologia, pois a maioria das medidas apenas captura imperfeitamente aspectos-chave da mudança genética. Os biólogos preferem pensar em termos de número de genes e função de genes/proteínas. Embora um aumento no número de genes e função não seja necessário (parasitas que perderam genes funcionam perfeitamente bem), o aumento no número de genes ocorreu. Certamente, o vertebrado médio tem mais genes codificantes de proteínas do que vermes ou insetos, e estes, por sua vez, têm mais genes codificantes de proteínas do que leveduras unicelulares. A base deste aumento é em grande parte via duplicação de genes pré-existentes. Por exemplo, uma das principais diferenças entre vertebrados e vermes, e entre vermes e leveduras, é o aumento no número de cópias modificadas de uma classe de enzimas chamadas tirosina quinases. Pela maioria das medidas de "informação", um vertebrado com 30.000 genes em seu genoma tem mais informação do que uma levedura com apenas cerca de 6.000 genes, e o papel da duplicação de genes neste aumento é bem compreendido (13).

AiG utiliza outra definição de "informação", equiparando-a à "especificidade". Este termo foi originalmente cunhado por Dr. L. Spetner, e está relacionado ao número de substratos a que uma enzima se liga (quanto menores os substratos, mais específica é a enzima e mais "informação" ela possui (14)). Aplicar esta medida a não-enzimas não é inteiramente direto. Com esta medida, alega-se que mutações aleatórias não aumentam a "informação" em uma proteína. No caso do Apo-AIM, AiG alega que a apolipoproteína mutante perdeu especificidade, pois perdeu (ou restringiu) a capacidade de formar partículas HDL, e que a capacidade antioxidante do Apo-AIM é "não-específica". Já vimos que, na verdade, o Apo-AIM não perdeu a capacidade de formar partículas HDL, e que essas partículas HDL que são formadas ligam-se a sítios receptores específicos e são mais eficazes na promoção do efluxo de colesterol do que as partículas HDL normais. Também já vimos que a capacidade antioxidante do Apo-AIM é específica tanto de sequência quanto de substrato. Portanto, o Apo-AIM não perdeu "informação" pelas próprias medidas de AiG. Se alguma coisa, ele ganhou "informação" Spetner.

Após esta página ter sido publicada [20/4/03], a AiG adicionou um parágrafo que expande o conceito de especificidade. Aqui eles introduzem a analogia de "consertar carros" e afirmam que uma declaração "conserte o porsche" contém mais informação do que a declaração "conserte o carro e o caminhão", pois a última, embora possuir duas "funções", é menos específica do que a primeira. Em seguida, eles encaminham os leitores para a página de Werner Gitt.

Existem dois problemas fundamentais com este argumento. Primeiro, como mostramos acima, o Apo-AIM não é menos específico que o Apo-AI e pode ser razoavelmente considerado mais específico pelos próprios critérios da AiG. O Apo-AIM produz uma faixa mais específica de tamanhos de partículas de HDL, em vez de uma distribuição mais ampla e não específica; é mais específico na ativação da ACAT; e especificamente reverte a oxidação de lipídios que se ligam a uma sequência de reconhecimento específica - tudo isso aumenta a quantidade de informação no Apo-AIM de acordo com a lógica da AiG. Em segundo lugar, eles escolheram a analogia errada para ilustrar a "função" do Apo-AIM, e ao aplicar a teoria da informação, deve-se ter muito cuidado com a analogia utilizada. Neste caso, as funções são (1) aumento do efluxo de colesterol e (2) reparo de proteínas danificadas, muito diferentes do cenário geral de "consertar o carro" que a AiG discute. Estas funções são mais semelhantes à frase "encher o carro de combustível e, se o carro tiver um pneu furado, consertá-lo". Esta frase realmente tem menos informação do que "consertar o Porsche"? Abordaremos isso a seguir, mas é óbvio que a conclusão da AiG é inválida devido a estes dois problemas fundamentais.

Com esta analogia mais apropriada, podemos agora abordar a questão de se Apo-AIM possui mais ou menos informação que Apo-AI. Utilizaremos uma abordagem formal à teoria da informação chamada teoria da informação algorítmica, que é adequada para comparar sistemas com múltiplas funções e ilustrará o caso mais claramente. Podemos representar formalmente uma função enzimática como um programa de computador que executa um conjunto dado de funções. Na teoria da informação algorítmica, o tamanho do programa é diretamente proporcional ao conteúdo de informação, desde que os programas sejam escritos na mesma linguagem e com eficiência equivalente. Uma enzima com múltiplas funções deve ter um programa mais longo para codificar suas funções, em relação a uma enzima que executa um subconjunto menor dessas funções. Portanto, uma enzima que executa tanto a função A quanto a função B deve necessariamente possuir mais informação do que uma enzima que executa apenas a função A ou apenas a função B.

Podemos representar nossa analogia mais razoável na teoria da informação algorítmica ao imaginar o Apo-AI de tipo selvagem como um robô que foi programado com a tarefa de encher um carro com combustível (no espírito da analogia do carro da AiG, já que a ativação da ACAT enche as HDLs com colesterol). Para realizar essa tarefa, é necessário que um programa tenha um certo número de bits de comprimento. Agora, o Apo-AIM seria como um robô que foi programado para encher carros com combustível e reconhecer e substituir pneus furados (uma analogia para a atividade de "reparo" antioxidante). É claro que esse programa deve ser mais longo do que o programa que simplesmente enche os carros com combustível. Portanto, de acordo com a teoria da informação algorítmica, o programa mais longo possui mais bits de informação.

Mais informações técnicas podem ser encontradas nesta página sobre teoria da informação algorítmica, e esta página contém uma crítica às ideias de Werner Gitt. Novamente, referimos os leitores a esta página sobre a formulação de Spetner sobre informação para críticas específicas às ideias de Spetner. É importante notar que as formulações da teoria da informação de Werner Gitt e as aplicações da teoria da informação por Lee Spetner não foram publicadas em jornais científicos e não foram revisadas por pares. Atualmente, são simples conceitos pseudo-científicos, completamente não utilizados por cientistas de pesquisa profissionais. Mais importante, no entanto, mesmo usando essas formulações, podemos ver que o Apo-AIM possui mais "informação" no estilo da IA.

As mutações homozigóticas de Apo-AIM são letais?

Além disso, o AiG alega que, até o momento, apenas os heterozigotos da mutação Apo-AIM foram identificados,

"Isto pode sugerir que a mutação A-I de Milano (ambos os genes iguais) no homozigoto é letal."

Contrariamente à alegação do AiG, este achado não é surpreendente, dada a atual raridade da mutação de Milano. Os primeiros trabalhos que estudaram os portadores heterozigotos deste alelo mutante identificaram apenas 33 indivíduos, após testes genéticos de todos os habitantes de uma aldeia isolada no norte da Itália (cerca de 1000 pessoas, 15). No pool gênico desta aldeia, onde o alelo mutante originou-se e que possui uma concentração extremamente alta de mutantes Apo-AIM em relação a outras populações humanas, o alelo de Milano tem uma frequência de apenas 1,65% (33 alelos mutantes entre 2000 alelos totais deste gene). Assumindo que esses indivíduos se reproduzem aleatoriamente, seria algo surpreendente encontrar um indivíduo homozigoto em uma população de 1000, já que esperamos encontrar um homozigoto com uma frequência de cerca de 1/3700 (a chance de um homozigoto é equivalente a 0,0165 ao quadrado). No entanto, sabe-se que todos os 33 desses indivíduos são descendentes de um único casal do século XVIII que carregava a mutação de Milano. Os humanos se reproduzem com parentes muito menos do que aleatoriamente, e, portanto, encontrar um homozigoto nesta população de portadores é altamente improvável. Assim, com base no nosso conhecimento atual da distribuição alélica, não há motivo para suspeitar que as mutações homozigotas de Milano sejam letais [veja Nota].

Além disso, foram criados camundongos transgênicos que são homozigotos para o gene humano Apo-AI Milano, e eles são saudáveis (16). De fato, os resultados indicam que há um benefício dose-dependente para o alelo: um alelo mutante é melhor do que nenhum, mas dois são os melhores. A fisiologia e a bioquímica desses camundongos transgênicos (tanto homozigotos quanto heterozigotos) são extremamente semelhantes àquela encontrada em humanos. Estes fatos levaram os autores a concluir que os camundongos transgênicos Apo-AIM são um excelente sistema experimental para estudar os efeitos desta mutação benéfica.

A mutação Apo-AIM e o estilo de vida

O AiG sugere ainda que, mesmo que a mutação Apo-AIM seja benéfica, mudanças no estilo de vida para reduzir o risco de doenças cardíacas tornariam a mutação Apo-AIM inútil.

"É desnecessário dizer que, se alguém seguir um estilo de vida saudável, comer as coisas certas (algo como a pirâmide alimentar, recentemente revisada pela Harvard Medical School, embora isso pudesse ser melhorado ainda mais), fazer exercícios, manter um peso saudável e não abusar do seu corpo fumando, a mutação A-I de Milano provavelmente será inútil. Estudos epidemiológicos mostram que a doença cardíaca provavelmente pode ser evitada. "

Embora seja verdade que mudanças no estilo de vida podem reduzir as doenças cardíacas, a população original Apo-AIM foi encontrada na Itália. Este é o país que exemplifica a dieta mediterrânea saudável para o coração, uma dieta recomendada para reduzir as doenças cardíacas (17). A Itália tem menos da metade das doenças cardíacas encontradas em lugares como a América do Norte. Além disso, a população portadora de Apo-AIM está em uma comunidade que tem taxas de doenças cardíacas ainda menores que a média para a própria Itália (1, 15). Portanto, a mutação Apo-AIM continua sendo benéfica mesmo em populações saudáveis com baixo risco de doenças cardiovasculares.

Conclusões:

O AiG afirma que a mutação Apo-AIM, que produz uma redução no risco de infarto do coração e acidente vascular cerebral, resulta em uma perda de especificidade. No entanto, essas alegações estão incorretas. Em vez disso, o Apo-AIM é 1) de uma estrutura terciária mais complexa, 2) mais estável e 3) ativa o efluxo de colesterol de forma mais eficaz do que o Apo-AI. Além disso, o Apo-AIM possui uma atividade antioxidante não presente no Apo-AI que é específica de sequência e substrato. Portanto, longe de representar uma perda de especificidade, o Apo-AIM representa um ganho de especificidade e "informação" segundo as próprias medidas do AiG. Contrariamente à sugestão do AiG, todas as evidências atuais indicam que a mutação Apo-AIM é benéfica para seus portadores, sejam eles heterozigotos ou homozigotos.

Referências:

1. Franceschini G, et al. (1980) "A-I_Milano apoproteína. Níveis reduzidos de colesterol de lipoproteína de alta densidade com modificações significativas de lipoproteínas e sem aterosclerose clínica em uma família italiana." J Clin Invest. 66, 892-900. [PubMed]

2. http://www.science.doe.gov/Science_News/feature_articles_2002/May/Milano_Mutation/Milano%20Mutation.htm

3. http://www.eurekalert.org/pub_releases/2000-02/CMC-bbgm-1502100.php

4. Soma MR, et al. (1995) "Dímero de Apolipoproteína A-I Recombinante_Milano Inibe o Espessamento Intimal Carotídeo Induzido por Manipulação Perivascular em Coelhos." Circ Res. 76, 405-11. http://circres.ahajournals.org/cgi/content/full/76/3/405

5. Calabresi L, et al. (1999) "Efflux de colesterol celular para lipoproteínas de alta densidade reconstituídas contendo o dímero da apolipoproteína A-I_Milano." Biochemistry 38, 16307-14. [PubMed]

6. Bielicki e Oda (2002) "Apolipoproteína A-I_Milano e apolipoproteína A-I_Paris exibem uma atividade antioxidante distinta daquela da apolipoproteína A-I de tipo selvagem." Biochemistry 41, 2089-2096. [PubMed]

7. Calabresi L, et al. (1997) "Proteínas lipídicas de alta densidade reconstituídas com um dímero de apolipoproteína A-I ligado por dissulfeto: evidência para heterogeneidade restrita do tamanho da partícula." Biochemistry 36, 12428-33. [PubMed]

8. Calabresi L, et al. (1997) "Ativação da lecitina colina aciltransferase por um dímero de apolipoproteína A-I ligado por dissulfeto." Biochem Biophys Res Commun. 232, 345-9. [PubMed]

9. Franceschini G, et al. (1990) "Apolipoproteína AI_Milano. Dímeros ligados por dissulfeto aumentam a estabilidade da lipoproteína de alta densidade e dificultam a interconversão de partículas no plasma transportador." J Biol Chem 265, 12224-31. [PubMed]

10. Jia et al (2002) "Peptídeos sintéticos portadores de tiol mantêm a atividade antioxidante da apolipoproteína A-I_Milano." Biochem Biophys Res Commun 297, 206-213. [PubMed]

11. Kim SJ, et al., (2001) "Estrutura cristalina de fragmentos proteolíticos do Hsp33 sensível ao redox com atividade de chaperona constitutiva." Nat Struct Biol. 8, 459-66. [PubMed]

12. Thomas JA e Mallis RJ (2001) "ging e oxidação de sulfidrila de proteína reativa." Exp Geront., 36, 1519-1526. [PubMed]

13. Long M (2001) "Evolução de genes novos." Curr Opin Genet Dev. 11, 673-80. [PubMed]

14. Spetner, L. M. (1998) NÃO POR ACASO! Desmontando a Teoria Moderna da Evolução, Judaica Press, Nova York.

15. Gualandri V, Franceschini G, Sirtori CR, Gianfranceschi G, Orsini GB, Cerrone A, Menotti A (1985) "AI_Milano apoprotein identification of the complete kindred and evidence of a dominant genetic transmission." Am J Hum Genet. 37, 1083-97. [PubMed]

16. Franceschini G, Calabresi L, Chiesa G, Parolini C, Sirtori CR, Canavesi M, Bernini F. (1999) "Increased Cholesterol Efflux Potential of Sera From ApoA-I_Milano Carriers and Transgenic Mice." Arterioscler Thromb Vasc Biol. 19, 1257-62. http://atvb.ahajournals.org/cgi/content/full/19/5/1257

17. Curtis BM, O'Keefe JH Jr. (2002) "Compreendendo a dieta mediterrânea. Poderia este ser o novo "padrão-ouro" para a prevenção de doenças cardíacas?." Postgrad Med. 112, 35-8. [Pubmed]

Nota:

A AiG foi informada sobre alguns dos erros em sua página de feedback (acessada em 17/3/03); após correspondência com o Dr. Pirie-Shepherd, eles fizeram várias modificações (acessada em 23/3/03), mas não reconheceram o Dr. Pirie-Shepherd. Naquela época, eles não deixaram claro que a endossação entusiasta do item de feedback foi feita para a versão anterior. A AiG foi notificada quando esta página foi publicada [20/4/03]. Desde então, eles reconheceram que modificaram a página, que a endossação foi para uma versão anterior e creditaram o Dr. Pirie-Shepherd. Erros significativos ainda permanecem.

70% das enzimas produzidas se ligam em pares (chamados dímeros) e são inúteis. tornou-se
70% das enzimas produzidas se ligam em pares (chamados dímeros), restringindo sua utilidade.

..[T]a enzima perdeu a atividade para produzir HDLs. Então a enzima mutante sacrificou muita especificidade. tornou-se
..[T]a enzima perdeu a atividade para produzir HDLs. Então a enzima mutante sacrificou especificidade.

Um parágrafo foi adicionado após nossa página ter sido publicada [20/4/03], o qual incorpora nosso ponto sobre a razão para a falta de heterozigotos humanos, mas curiosamente omite a informação de que camundongos homozigotos para o gene humano Apo-AIM são perfeitamente saudáveis.

Como vimos, essas alterações não atenuam substancialmente os erros, nem abordam as críticas nos e-mails originais do Dr. Pirie-Shepherd, nem as críticas neste ensaio.

A AiG também removeu o e-mail do Dr. Pirie-Shepherd da resposta original de feedback, que apontou alguns erros em suposições sobre a reversibilidade do processo de dimerização. A AiG agora reconhece que a correspondência ocorreu, mas distorce a correspondência. A AiG também faz objeção ao Dr. Pirie-Shepherd ser signatário do Project Steve, uma paródia irônica de uma tradição criacionista de acumular listas de "cientistas que duvidam da evolução" ou "cientistas que discordam do darwinismo".

Agradecimentos:

Muitos agradecimentos a Chris Ho-Stuart, Adam Marczyk e Michael Hopkins por sugestões úteis, revisão e codificação XHTML.

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