Einführung:

In den 1980er Jahren wurde in einer kleinen italienischen Gemeinde eine mutierte Version eines Proteins entdeckt, das Apolipoprotein AI (Apo-AI) genannt wird und mit einem verringerten Risiko für Arteriosklerose (verkalkte Arterien), Herzinfarkt und Schlaganfall (1) in Verbindung gebracht wird. Die Risikoreduktion bei diesen Personen wird dem mutierten Protein zugeschrieben (bekannt als das Apolipoprotein AI Milano-Allel, fortan als Apo-AIM bezeichnet), und Apo-AIM wird häufig als Beispiel für eine vorteilhafte Mutation herangezogen.

Apo-AI ist ein lipidbindendes Protein und stellt den Hauptbestandteil von High Density Lipoprotein (HDL)-Partikeln dar, die eine wichtige Rolle bei der Entfernung von Cholesterin aus Zellen spielen. Nachfolgende detaillierte Untersuchungen der Apo-AIM-Mutation haben gezeigt, dass sie eine verbesserte biologische Funktion aufweist, die direkt dazu beiträgt, die Häufigkeit von Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei den Individuen zu senken, die sie tragen.

Allerdings hat Answers in Genesis eine Antwort auf Feedback (zuletzt aufgerufen am 2.5.2003 [siehe Hinweis]), die behauptet, dass die Mutation keinen Beleg für die Evolution liefert, da sie ihre „Spezifität" verloren habe (und implizit auch ihre „Information"). AiG behauptet zusätzlich, dass das mutierte Apo-AIM in seiner Fähigkeit eingeschränkt ist, nützliche HDL-Partikel zu bilden. Die Basis für diese Behauptungen scheint zwei Pressemitteilungen (2,3) zu sein, anstatt der primären Literatur.

Diese Pressemitteilungen sind nicht ganz korrekt und scheinen erheblich missverstanden worden zu sein. Im Gegensatz zu dem, was von AiG behauptet wird, ist Apo-AIM ein voll funktionsfähiges Protein, das das Risiko für Arteriosklerose und Herz-Kreislauf-Erkrankungen durch eine Reihe von Mechanismen senkt (4). In einem Experiment, bei dem rekonstituierte HDL-Partikel aus Apo-AIM arteriosklerotischen Kaninchen infundiert wurden, hatten die Kaninchen weniger und weniger ausgedehnte Plaques (4). Es gab eine verminderte Aortencholesterinspiegel und eine verminderte Zellproliferation (beides verbessert die Flexibilität der Zellwände (4)).

Obwohl nicht alle anti-arteriosklerotischen Wirkungen von Apo-AIM vollständig verstanden sind, kennen wir nun zwei Hauptmechanismen, die an ihrer Wirkung beteiligt sind. Apo-AIM stimuliert aktiv die Cholesterinentfernung aus Zellen (5), und seine antioxidative Fähigkeit verhindert zudem einige der entzündlichen Schäden bei Arteriosklerose (6). AiG hat sich auf die antioxidative Aktivität konzentriert (möglicherweise wegen ihrer Prominenz in der Pressemitteilung des U.S. Department of Energy (DOE) (2)), und behauptet, dies stelle einen Verlust an Spezifität dar. In den folgenden Abschnitten werden wir AiGs Behauptungen genauer untersuchen.

Sind Apolipoprotein AI-M-Dimere von eingeschränktem Nutzen?

Auf der AiG-Seite wird Folgendes angegeben:

"Eine Aminosäure wurde durch eine Cystein-Residuum ersetzt in einem Enzym, das normalerweise hochdichte Lipoproteine (HDLs) zusammenbaut, die daran beteiligt sind, 'schlechtes' Cholesterin aus den Arterien zu entfernen. Die mutierte Form des Enzyms ist weniger effektiv bei dem, was es tun soll, aber es wirkt als Antioxidans, was apparently Atherosklerose (Verhärtung der Arterien) zu verhindern scheint. Tatsächlich, aufgrund des zusätzlichen -SH am Cystein, verbinden sich 70% der hergestellten Enzyme in Paaren (genannt Dimere), was ihre Nützlichkeit einschränkt."

Diese Aussage enthält eine Reihe von Unstimmigkeiten und Fehlern. Apo-AI ist ein lipidbindendes Protein (kein Enzym), das Komplexe mit anderen Proteinen (wie Apo-AII) und Lipiden bildet, um HDL-Partikel zu bilden. Apo-AI kann sich selbst assoziieren und bildet normalerweise mäßige Mengen an Dimeren, Trimern und Tetrameren sowie in der monomeren Form und erzeugt HDL-Partikel in einer Größenreihe (7). In Apo-AIM wurde die basische Aminosäure Arginin (R) an Position 173 in eine schwefelhaltige Aminosäure, Cystein (C; R173C), mutiert. Dies führt zu einer größeren Fähigkeit, stabile Dimere zu bilden als Apo-AI, da die beiden Cysteine über diese Schwefelgruppen eine chemische Bindung miteinander eingehen können (7).

Trotz der Behauptung von AiG, dass die Bildung von Dimeren zu einer Einschränkung ihrer Nützlichkeit führt (diese Behauptung findet sich in keiner der Pressemitteilungen), sind sie tatsächlich voll funktionsfähig. Die Entfernung von Cholesterin aus Zellen erfolgt primär über den reversen Cholesterintransport (RCT). Der erste Schritt im RCT ist der Ausstrom von unesterifiziertem Cholesterin aus den Zellen zu geeigneten Akzeptoren, normalerweise Apolipoproteinen (mit oder ohne bereits gebundene Lipide). Dies geschieht durch zwei unterschiedliche Mechanismen: a) unspezifische Interaktion von Lipoprotein-Akzeptoren mit der Zelle und Diffusion von Cholesterin von der Zellmembran auf die Lipoprotein-Oberfläche, und b) Interaktion von lipidfreien Apolipoproteinen mit spezifischen Akzeptorstellen auf der Zelloberfläche. Anschließend diffundiert das Cholesterin in die Apolipoproteine. Beide dieser Mechanismen hängen von der Struktur von Apo-AI ab.

Die Apo-AIM-Dimere binden an die spezifische Apo-AI-Bindungsstelle (Lecithin:Cholesterin-Acyltransferase; LCAT) ebenso effizient wie Apo-AI (5,7) und stimulieren den Cholesterin-Ausfluss (5,8). Apo-AIM-Dimere bilden HDL-Partikel ebenso leicht wie Apo-AI-Monomere (7), und das aus Apo-AIM gebildete HDL stimuliert den Cholesterin-Ausfluss effizienter als das aus Apo-AI-Monomeren gebildete HDL (5,8). HDL, das Apo-AIM enthält, hemmt zudem die Cholesterin-Esterifizierung durch mikrosomale AcylCoA:Cholesterin-Acyltransferase (ACAT) weitaus effizienter als HDL, das Apo-AI enthält (5). Dies führt dazu, dass mehr Cholesterin aus der Membran für den Ausfluss in HDL-Partikel freigesetzt wird.

Apo-AIM bildet tatsächlich einen engeren Größenspektrum von HDL, mit vorherrschenden Größen von 7,8, 12,7 nm (und einer seltenen 10,8 nm-Form), während Apo-AI Partikel von 7,8, 9,6, 12,7 und (hauptsächlich nur bei hohen Lipidkonzentrationen sichtbar) 17,6 nm bildet (7). Dies liegt teilweise daran, wie oben erwähnt, dass Apo-AI Dimere und höhere Oligomere bilden kann, während Apo-AIM nur Dimere und Tetramere bilden kann. Beachten Sie erneut, dass normales Apo-AI dimerisieren kann und tatsächlich es tut, und dass dimeres Apo-AI in HDL-Partikel eingebaut wird genau wie dimeres Apo-AIM. Trotz des eingeschränkten Größenspektrums sind die HDL- Partikel, die durch Apo-AIM-Dimere gebildet werden, funktionsfähig (5,8,7). Während in der Pressemitteilung des DOE (2) behauptet wurde, dass die Dimerisierung für den HDL-Mangel verantwortlich ist, der bei Menschen mit dem Apo-AIM-Gen beobachtet wird, sind die Dimere tatsächlich stabiler als Apo-AI-Monomere (9); tatsächlich kann ein Teil ihrer Fähigkeit, das Risiko einer Arteriosklerose zu reduzieren, auf ihre Stabilität zurückzuführen sein, was dazu führt, dass sie länger im Umlauf sind, mehr Cholesterin aufnehmen und alles aktivieren, was sie aktivieren, um die Zellproliferation zu hemmen (9). So können wir sehen, dass Apo-AIM-Dimere nicht in ihrer Nützlichkeit eingeschränkt sind und tatsächlich voll funktionsfähige HDL-Partikel bilden. Diese Apo-AIM-Dimer-HDL-Partikel sind stabiler als Apo-AI-HDL-Partikel (9), und sie sind besser als Apo-AI-HDL-Partikel bei der Stimulierung des Cholesterin-Ausflusses (5,8).

Ist die antioxidative Aktivität von Apo-AIM nicht-spezifisch?

Während AiG zugibt, dass Apo-AIM eine neue Funktion, die antioxidative Fähigkeit, erlangt hat, behaupten sie, dies geschehe auf Kosten der Spezifität.

"Nun, bei der Gewinnung einer antioxidativen Aktivität hat das Enzym die Aktivität zur Bildung von HDLs verloren. Das mutierte Enzym hat also viel an Spezifität geopfert. Da antioxidative Aktivität keine sehr spezifische Aktivität ist (eine große Vielfalt einfacher Chemikalien wirkt als Antioxidans), scheint das Nettoergebnis dieser Mutation ein enormer Verlust an Spezifität, oder anders ausgedrückt, an Information, zu sein. Das ist genau das, was wir bei einer zufälligen Veränderung erwarten würden."

Wie wir gesehen haben, hat Apo-AIM die Fähigkeit zum Aufbau von HDLs nicht verloren, sodass es nicht an Spezifität eingebüßt hat. Tatsächlich könnte man plausibel behaupten, dass die Spezifität erhöht wurde, da Apo-AIM-HDL-Partikel die Cholesterinentfernung aus Zellen wirksamer fördern. Ist jedoch die antioxidative Aktivität von Apo-AIM unspezifisch? Antioxidative Aktivität besitzen eine Reihe kleiner Moleküle, aber auch die Proteolyse (katalysiert durch kleine Moleküle wie die Aminosäure Serin), die Esterifizierung und fast alle wichtigen Enzymaktivitäten. Von Bedeutung ist in gewissem Maße, ob es eine spezifische Sequenz gibt, die ein Substrat bindet und es zum antioxidativen Aminosäurerest (in derselben Weise, wie die katalytische Sequenz in einem Proteolyse-Enzym das Substrat zum katalytischen Serin liefert) überführt. Ist die antioxidative Aktivität von Apo-AIM substrat- und sequenzspezifisch?

Die Antwort lautet ja. Die antioxidative Wirkung ist sequenzabhängig. Die Milano-Mutation (R173C) ist deutlich wirksamer bei der Hemmung der Lipidoxidation als eine andere Mutation, die Paris-Mutation (R151C) (6). Es besteht auch Substratspezifität. Keine der beiden Mutationen kann Superoxid-Anionen in wässriger Lösung löschen (6), was darauf hindeutet, dass die R->C-Mutation kein generisches Antioxidans erzeugt, sondern vielmehr ein spezifisches, zielgerichtetes Antioxidans, das nur auf eine bestimmte Weise wirkt. Keine der beiden Mutationen ist in der Lage, die Oxidation eines Kontrollproteins (Cytochrom c) zu verhindern (6), sodass die Mutation spezifisch für Lipid-Substrate ist. Weitere Studien (10) haben gezeigt, dass kleine Peptide, die aus diesen Regionen abgeleitet sind (Aminosäuren 167-R173C-184 und 145-R151C-162), ebenfalls die Spezifität für Lipide beibehalten, was darauf hindeutet, dass es nicht einfach das Vorhandensein der Cystein-Gruppe ist, sondern die Position der Cystein-Gruppe innerhalb der strukturellen Einschränkungen des Proteins, die die gesunden antioxidativen Eigenschaften verleihen. Somit können wir erkennen, dass die antioxidativen Eigenschaften spezifisch sind, in dem Sinne, dass sie substrat- und sequenzabhängig sind.

Die Antwort von AiG impliziert ebenfalls, dass die Dimerisierung von Apo-AIM irreversibel ist. Tatsächlich ist die Cystein-Dimerisierung eine leicht reversible Reaktion und dient als Kontrollmechanismus in mehreren Proteinen (zum Beispiel HSP33 (11)). Die Dimerbildung ist reversibel durch Exposition gegenüber reduzierenden Umgebungen (6), und während die Bindung an arteriosklerotische Plaques das Apo-AIM-HDL in eine oxidierende Umgebung versetzt, bindet das Apo-AI-HDL auch an eine Reihe anderer zellulärer Umgebungen, in denen gekoppelte Redox-Reaktionen stattfinden, die die Cystein-Dimerisierung spezifisch umkehren. Darüber hinaus sind Disulfide (R-S-S-R, wobei R eine organische Verbindung oder ein Protein ist) unter bestimmten Umständen auch Antioxidantien. R-S-S-R-Verbindungen sind durchaus in der Lage, Senken für Elektronenoxidation zu sein (12).

Stellt die Apo-AIM-Mutation einen Informationsverlust dar?

Die AiG-Seite behauptet, dass informationssteigernde Mutationen für die Evolution erforderlich seien. Das Konzept der „Information" ist in der Biologie problematisch, da die meisten Maße nur unvollkommen wesentliche Aspekte genetischer Veränderungen erfassen. Biologen bevorzugen es, in Bezug auf die Anzahl der Gene und die Funktion von Genen/Proteinen zu denken. Zwar ist eine Zunahme der Genzahl und -funktion nicht erforderlich (Parasiten, die Gene verloren haben, kommen gut zurecht), doch hat eine Zunahme der Genzahl stattgefunden. Sicherlich hat ein durchschnittliches Wirbeltier mehr protein-codierende Gene als Würmer oder Insekten, und diese wiederum haben mehr protein-codierende Gene als einzellige Hefen. Die Grundlage dieser Zunahme liegt größtenteils in der Duplizierung bereits existierender Gene. Beispielsweise ist einer der Hauptunterschiede zwischen Wirbeltieren und Würmern sowie zwischen Würmern und Hefen eine Zunahme der Anzahl modifizierter Kopien einer Klasse von Enzymen, den Tyrosinkinasen. Nach den meisten Maßstäben der „Information" hat ein Wirbeltier mit 30.000 Genen in seinem Genom mehr Information als eine Hefe mit nur etwa 6.000 Genen, und die Rolle der Genduplizierung bei diesem Anstieg ist gut verstanden (13).

AiG verwendet eine andere Definition von „Information", die sie mit „Spezifität" gleichsetzt. Dieser Begriff wurde ursprünglich von Dr. L. Spetner geprägt und bezieht sich auf die Anzahl der Substrate, an die ein Enzym bindet (je weniger Substrate, desto spezifischer ist das Enzym und desto mehr „Information" besitzt es (14)). Die Anwendung dieses Maßes auf Nicht-Enzyme ist nicht ganz einfach. Mit diesem Maß wird behauptet, dass zufällige Mutationen die „Information" in einem Protein nicht erhöhen. Im Fall von Apo-AIM behauptet AiG, dass das mutierte Apolipoprotein an Spezifität verloren habe, da es die Fähigkeit verloren (oder eingeschränkt) habe, HDL-Partikel zu bilden, und dass die antioxidative Fähigkeit von Apo-AIM „unspezifisch" sei. Wir haben jedoch gesehen, dass Apo-AIM tatsächlich nicht die Fähigkeit verloren hat, HDL-Partikel zu bilden, und dass diese gebildeten HDL-Partikel an spezifische Akzeptorstellen binden und effektiver sind bei der Förderung des Cholesterin-Austrisses als normale HDL-Partikel. Wir haben auch gesehen, dass die antioxidative Fähigkeit von Apo-AIM sowohl sequenz- als auch substratspezifisch ist. Somit hat Apo-AIM nach Maßgabe von AiG keine „Information" verloren. Im Gegenteil, es hat Spetners „Information" gewonnen.

Nach Veröffentlichung dieser Seite [20/4/03] fügte AiG einen Absatz hinzu, der das Konzept der Spezifität weiter ausführt. Hier führen sie die Analogie des „Reparierens von Autos" ein und behaupten, dass die Aussage „den Porsche reparieren" mehr Information enthält als die Aussage „das Auto und den LKW reparieren", da letztere, obwohl sie zwei „Funktionen" aufweist, weniger spezifisch ist als die erste. Anschließend verweisen sie die Leser auf die Seite von Werner Gitt.

Mit diesem Argument gibt es zwei fundamentale Probleme. Erstens, wie wir oben gezeigt haben, ist Apo-AIM nicht weniger spezifisch als Apo-AI und kann nach den eigenen Kriterien von AiG sogar als spezifischer betrachtet werden. Apo-AIM erzeugt einen spezifischeren Bereich von HDL-Partikelgrößen, anstatt einer breiteren unspezifischen Verteilung; es ist spezifischer bei der Aktivierung von ACAT und es reversiert spezifisch die Oxidation von Lipiden, die an eine spezifische Erkennungssequenz binden – alles, was gemäß der Logik von AiG die Informationsmenge in Apo-AIM erhöht. Zweitens haben sie die falsche Analogie gewählt, um die „Funktion" von Apo-AIM zu veranschaulichen, und wenn man die Informationstheorie anwendet, muss man bei der gewählten Analogie sehr vorsichtig sein. In diesem Fall sind die Funktionen (1) erhöhte Cholesterin-Ausschleusung und (2) Reparatur von geschädigten Proteinen, was sehr unterschiedlich ist vom allgemeinen „das Auto reparieren"-Szenario, das AiG diskutiert. Diese Funktionen ähneln eher dem Satz „das Auto mit Kraftstoff füllen und falls das Auto einen platten Reifen hat, diesen reparieren". Hat dieser Satz wirklich weniger Information als „den Porsche reparieren"? Wir werden dies im nächsten Abschnitt behandeln, aber es ist offensichtlich, dass der Schluss von AiG aufgrund dieser zwei fundamentalen Probleme ungültig ist.

Mit dieser angemesseneren Analogie können wir nun die Frage angehen, ob Apo-AIM mehr oder weniger Information enthält als Apo-AI. Wir werden einen formalen Ansatz der Informationstheorie verwenden, der als algorithmische Informationstheorie bezeichnet wird und für den Vergleich von Systemen mit mehreren Funktionen geeignet ist, wodurch der Fall klarer illustriert wird. Wir können eine enzymatische Funktion formal als Computerprogramm darstellen, das eine gegebene Menge von Funktionen ausführt. In der algorithmischen Informationstheorie ist die Programmgröße direkt proportional zum Informationsgehalt, sofern die Programme in derselben Sprache geschrieben und gleich effizient formuliert sind. Ein Enzym mit mehreren Funktionen muss ein längeres Programm benötigen, um seine Funktionen zu kodieren, im Vergleich zu einem Enzym, das nur einen kleineren Teil dieser Funktionen ausführt. Daher muss ein Enzym, das sowohl Funktion A als auch Funktion B ausführt, notwendigerweise mehr Information enthalten als ein Enzym, das nur Funktion A oder nur Funktion B ausführt.

Wir können unsere vernünftigere Analogie in der algorithmischen Informationstheorie darstellen, indem wir uns das Wildtyp-Apo-AI als einen Roboter vorstellen, der mit der Aufgabe programmiert wurde, ein Auto mit Kraftstoff zu füllen (im Sinne der Fahrzeug-Analogie von AiG, da die Aktivierung von ACAT HDLs mit Cholesterin füllt). Um diese Aufgabe zu erfüllen, muss ein Programm eine bestimmte Anzahl von Bits lang sein. Nun wäre Apo-AIM wie ein Roboter, der programmiert wurde, Autos mit Kraftstoff zu füllen und plattgedrückte Reifen zu erkennen und zu ersetzen (eine Analogie zur antioxidativen „Reparatur"-Aktivität). Es ist klar, dass dieses Programm länger sein muss als das Programm, das lediglich Autos mit Kraftstoff füllt. Daher hat das längere Programm gemäß der algorithmischen Informationstheorie mehr Bits an Information.

Weitere technische Informationen finden Sie auf dieser Seite zur algorithmischen Informationstheorie, und diese Seite enthält eine Kritik an Werners Gitts Ideen. Nochmals verweisen wir die Leser auf diese Seite zur Spetners Formulierung von Information für spezifische Kritiken an Spetners Ideen. Es ist wichtig zu beachten, dass Werners Gitts informationstheoretische Formulierungen und Lee Spetners Anwendungen der Informationstheorie nicht in wissenschaftlichen Zeitschriften veröffentlicht wurden und nicht peer-reviewed sind. Derzeit sind sie einfach pseudo-wissenschaftliche Konzepte, die von professionellen Forschungswissenschaftlern vollständig ungenutzt bleiben. Noch wichtiger ist jedoch, dass selbst unter Verwendung dieser Formulierungen ersichtlich ist, dass Apo-AIM mehr AiG-artige „Information" aufweist.

Sind homozygote Apo-AIM-Mutationen tödlich?

Darüber hinaus behauptet AiG, dass bisher nur Heterozygoten der Apo-AIM-Mutation identifiziert wurden,

"Dies könnte darauf hindeuten, dass die homozygote (beide Gene gleich) A-I-Milano-Mutation tödlich ist."

Im Gegensatz zur Behauptung von AiG ist dieses Ergebnis angesichts der gegenwärtigen Seltenheit der Milano-Mutation nicht überraschend. Die frühen Studien, die sich mit den heterozygoten Trägern dieses mutierten Allels befassten, identifizierten nur 33 Personen nach genetischer Untersuchung aller Bewohner eines isolierten norditalienischen Dorfes (etwa 1000 Menschen, 15). Im Genpool dieses Dorfes, in dem das mutierte Allel entstanden ist und das eine extrem hohe Konzentration an Apo-AIM-Mutanten im Vergleich zu anderen menschlichen Populationen aufweist, beträgt die Frequenz des Milano-Allels nur 1,65% (33 mutierte Allele von insgesamt 2000 Allelen dieses Gens). Unter der Annahme, dass diese Individuen zufällig miteinander paaren, wäre es etwas überraschend, in einer Population von 1000 Personen einen homozygoten Einzelnen zu finden, da wir einen Homozygoten mit einer Frequenz von etwa 1/3700 erwarten (die Wahrscheinlichkeit eines Homozygoten entspricht dem Quadrat von 0,0165). Allerdings sind alle 33 dieser Individuen bekanntermaßen Nachkommen eines ursprünglichen Paares aus dem 18. Jahrhundert, das die Milano-Mutation trug. Menschen paaren sich mit Verwandten deutlich weniger zufällig als angenommen, und daher ist das Finden eines Homozygoten in dieser Population von Trägern hoch unwahrscheinlich. Somit gibt es aufgrund unseres gegenwärtigen Wissens über die Verteilung der Allele keinen Grund zu vermuten, dass homozygote Milano-Mutationen tödlich sind [siehe Hinweis].

Darüber hinaus wurden transgene Mäuse entwickelt, die homozygot für das humane Apo-AI Milano-Gen sind, und sie sind gesund (16). Tatsächlich deuten die Ergebnisse darauf hin, dass es einen dosisabhängigen Vorteil für das Allel gibt – ein mutiertes Allel ist besser als keines, aber zwei sind am besten. Die Physiologie und Biochemie dieser transgenen Mäuse (sowohl Homozygoten als auch Heterozygoten) sind extrem ähnlich zu der, die beim Menschen gefunden wird. Diese Fakten veranlassten die Autoren zu dem Schluss, dass die transgenen Apo-AIM-Mäuse ein hervorragendes experimentelles Modellsystem zur Untersuchung der Auswirkungen dieser vorteilhaften Mutation darstellen.

Die Apo-AIM-Mutation und Lebensstil

AiG schlägt ferner vor, dass selbst wenn die Apo-AIM-Mutation vorteilhaft ist, Änderungen im Lebensstil zur Verringerung des Risikos für Herzkrankheiten die Apo-AIM-Mutation sinnlos machen würden.

"Selbstverständlich, wenn jemand einen gesunden Lebensstil führt, die richtigen Dinge isst (etwas wie die von der Harvard Medical School kürzlich überarbeitete Ernährungspyramide, obwohl dies noch weiter verbessert werden könnte), Sport treibt, ein gesundes Gewicht hält und seinen Körper nicht durch Rauchen missbraucht, wird die A-I-Milano-Mutation wahrscheinlich von keinem Nutzen sein. Epidemiologische Studien zeigen, dass Herzerkrankungen wahrscheinlich vermieden werden können."

Zwar ist es wahr, dass Lebensstiländerungen Herzkrankheiten reduzieren können, die ursprüngliche Apo-AIM-Population wurde jedoch in Italien gefunden. Dies ist das Land, das die herzgesunde mediterrane Ernährung typifiziert, eine Ernährung, die empfohlen wird, um Herzkrankheiten zu senken (17). Italien weist weniger als die Hälfte der Herzkrankheiten auf, die in Orten wie Nordamerika vorkommen. Darüber hinaus befindet sich die Apo-AIM-tragende Population in einer Gemeinschaft, die selbst für Italien niedrigere als durchschnittliche Raten an Herzkrankheiten aufweist (1, 15). Somit ist die Apo-AIM-Mutation auch in gesunden Populationen mit geringen Risikofaktoren für Herz-Kreislauf-Erkrankungen nach wie vor vorteilhaft.

Fazit:

AiG behauptet, dass die Apo-AIM-Mutation, die zu einer Verringerung des Risikos für Herzinfarkt und Schlaganfall führt, einen Verlust an Spezifität zur Folge hat. Diese Behauptungen sind jedoch falsch. Stattdessen ist Apo-AIM 1) von einer komplexeren tertiären Struktur, 2) stabiler und 3) aktiviert den Cholesterin-Austritt wirksamer als Apo-AI. Darüber hinaus besitzt Apo-AIM eine antioxidative Aktivität, die in Apo-AI nicht vorhanden ist und sowohl sequenz- als auch substratspezifisch ist. Fern von einem Verlust an Spezifität stellt Apo-AIM nach Maßstäben von AiG einen Gewinn an Spezifität und „Information" dar. Im Gegensatz zur Vorschlag von AiG deuten alle aktuellen Hinweise darauf hin, dass die Apo-AIM-Mutation für ihre Träger vorteilhaft ist, ob heterozygot oder homozygot.

Referenzen:

1. Franceschini G, et al. (1980) "A-I_Milano Apoprotein. Verminderte Cholesterinspiegel von High-Density-Lipoprotein mit signifikanten Lipoprotein-Modifikationen und ohne klinische Atherosklerose in einer italienischen Familie." J Clin Invest. 66, 892-900. [PubMed]

2. http://www.science.doe.gov/Science_News/feature_articles_2002/May/Milano_Mutation/Milano%20Mutation.htm

3. http://www.eurekalert.org/pub_releases/2000-02/CMC-bbgm-1502100.php

4. Soma MR, et al. (1995) "Rekombinantes Apolipoprotein A-I_Milano-Dimer hemmt die carotidale Intimalverdickung, die durch perivaskuläre Manipulationen bei Kaninchen induziert wird." Circ Res. 76, 405-11. http://circres.ahajournals.org/cgi/content/full/76/3/405

5. Calabresi L, et al. (1999) "Zelluläres Cholesterin-Ausstoß in rekonstituierte hochdichte Lipoproteine, die das Apolipoprotein A-I_Milano-Dimer enthalten." Biochemistry 38, 16307-14. [PubMed]

6. Bielicki und Oda (2002) „Apolipoprotein A-I_Milano und Apolipoprotein A-I_Paris zeigen eine antioxidative Aktivität, die sich von der des Wildtyp-Apolipoproteins A-I unterscheidet." Biochemistry 41, 2089-2096. [PubMed]

7. Calabresi L, et al. (1997) "Rekonstituierte hochdichte Lipoproteine mit einem durch Disulfidbrücken verknüpften Apolipoprotein A-I-Dimer: Hinweise auf eingeschränkte Partikelgrößenheterogenität." Biochemistry 36, 12428-33. [PubMed]

8. Calabresi L, et al. (1997) "Aktivierung der Lecithin-Cholesterin-Acyltransferase durch ein disulfidverknüpftes Apolipoprotein A-I-Dimer." Biochem Biophys Res Commun. 232, 345-9. [PubMed]

9. Franceschini G, et al. (1990) "Apolipoprotein AI_Milano. Disulfide-linked dimers erhöhen die Stabilität von hochdichten Lipoproteinen und behindern die Partikelumwandlung im Trägerplasma." J Biol Chem 265, 12224-31. [PubMed]

10. Jia et al (2002) "Thiol-bearing synthetic peptides retain the antioxidant activity of apolipoproteinA-I_Milano." Biochem Biophys Res Commun 297, 206-213. [PubMed]

11. Kim SJ, et al., (2001) "Kristallstruktur von proteolytischen Fragmenten des redox-sensitiven Hsp33 mit konstitutiver Chaperon- Aktivität." Nat Struct Biol. 8, 459-66. [PubMed]

12. Thomas JA und Mallis RJ (2001) "ging und Oxidation reaktiver Protein-Sulfhydrylgruppen." Exp Geront., 36, 1519-1526. [PubMed]

13. Long M (2001) "Evolution of novel genes." Curr Opin Genet Dev. 11, 673-80. [PubMed]

14. Spetner, L. M. (1998) NICHT DURCH ZUFALL! Die Zerstörung der modernen Theorie der Evolution, Judaica Press, New York.

15. Gualandri V, Franceschini G, Sirtori CR, Gianfranceschi G, Orsini GB, Cerrone A, Menotti A (1985) "AI_Milano apoprotein identification of the complete kindred and evidence of a dominant genetic transmission." Am J Hum Genet. 37, 1083-97. [PubMed]

16. Franceschini G, Calabresi L, Chiesa G, Parolini C, Sirtori CR, Canavesi M, Bernini F. (1999) "Erhöhtes Cholesterinaustrittspotenzial von Seren von ApoA-I_Milano-Trägern und transgenen Mäusen." Arterioscler Thromb Vasc Biol. 19, 1257-62. http://atvb.ahajournals.org/cgi/content/full/19/5/1257

17. Curtis BM, O'Keefe JH Jr. (2002) "Understanding the Mediterranean diet. Could this be the new "Goldstandard" zur Vorbeugung von Herzkrankheiten?." Postgrad Med. 112, 35-8. [Pubmed]

Hinweis:

AiG wurde auf einige Fehler in seiner Feedback-Seite aufmerksam (wie am 17.3.03 abgerufen); nach Korrespondenz mit Dr. Pirie-Shepherd wurden mehrere Änderungen vorgenommen (abgerufen am 23.3.03), doch Dr. Pirie-Shepherd wurde nicht anerkannt. Zu diesem Zeitpunkt wurde nicht klar, dass die enthusiastische Unterstützung des Feedback-Eintrags für die vorherige Version galt. AiG wurde benachrichtigt, als diese Seite veröffentlicht wurde [20.4.03]. Seitdem haben sie anerkannt, dass sie die Seite geändert haben, dass die Unterstützung für eine frühere Version galt und Dr. Pirie-Shepherd genannt. Bedeutende Fehler bleiben bestehen.

70 % der hergestellten Enzyme verbinden sich zu Paaren (sogenannte Dimere) und sind nutzlos. ist zu
70 % der hergestellten Enzyme verbinden sich zu Paaren (sogenannte Dimere), was ihre Nützlichkeit einschränkt.

..[T]der Enzym hat die Aktivität zur Herstellung von HDLs verloren. So hat das mutierte Enzym viel an Spezifität geopfert. ist geworden
..[T]der Enzym hat die Aktivität zur Herstellung von HDLs verloren. So hat das mutierte Enzym an Spezifität geopfert.

Ein Absatz wurde nach der Veröffentlichung unserer Seite hinzugefügt [20/4/03], der unseren Punkt zum Grund für das Fehlen menschlicher Heterozygoten aufgreift, aber kurioserweise die Information weglässt, dass Mäuse, die homozygot für das menschliche Apo-AIM-Gen sind, völlig gesund sind.

Wie wir gesehen haben, verbessern diese Änderungen die Fehler nicht wesentlich, adressieren auch nicht die Kritikpunkte in den ursprünglichen E-Mails von Dr. Pirie-Shepherd, noch die Kritikpunkte in diesem Aufsatz.

AiG hat zudem Dr. Pirie-Shepherds E-Mail an die ursprüngliche Feedback-Antwort entfernt, die einige Fehler in den Annahmen über die Reversibilität des Dimerisierungsprozesses aufzeigte. AiG erkennt nun an, dass die Korrespondenz stattgefunden hat, stellt sie jedoch falsch dar. AiG macht zudem Einwendungen gegen die Tatsache, dass Dr. Pirie-Shepherd Unterzeichner von Project Steve ist, einer spöttischen Parodie einer kreationistischen Tradition, Listen von „Wissenschaftlern, die die Evolution in Frage stellen" oder „Wissenschaftlern, die sich vom Darwinismus distanzieren" zu sammeln.

Danksagung:

Vielen Dank an Chris Ho-Stuart, Adam Marczyk und Michael Hopkins für hilfreiche Vorschläge, Korrekturlesen und XHTML-Codierung.

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