Objet :    | explorer _tout_ l'espace des séquences -- c'est réglé ?
Date :     | 02 mai 2009
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Notes des éditeurs :
Cet article est rédigé par l'auteur d'un article évalué par des pairs trouvé ici.
Deux paragraphes qui s'écartent du point central de l'article peuvent être lus dans l'original ici.
Les points spécifiques soulevés par le critique créationniste principal, Sean Pitman, sont explicitement abordés à la fin.

Bonjour, je suis David Dryden, l'auteur principal de l'article qui a généré toute cette discussion. Steven Litvintchouk m'a demandé de commenter l'analyse de mon article réalisée par Sean Pitman, qui est jointe à la fin de ce texte. Je dois dire que je suis un peu surpris par la quantité d'intérêt et de discussion qui a émergé de ce petit article écrit par moi et deux collègues. Cependant, je suis heureux qu'il en soit ainsi et que ma décision de payer pour qu'il soit un article « à accès ouvert » soit justifiée. J'espère que dans 10 ans, toute la science professionnelle évaluée par des pairs sera librement accessible.
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Je vais probablement écrire beaucoup trop, mais si vous voulez la conclusion, c'est que Sean Pitman a tout à fait tort dans tout ce qu'il dit dans ses commentaires et fait preuve d'une grande ignorance des protéines et de leur structure et fonction. Cependant, j'espère qu'il lira la suite.

Il a échoué à reconnaître que nous souhaitions établir des limites sur la quantité d'espace de séquences explorée. Définir des limites est une procédure scientifique standard, bien que souvent oubliée, et évite beaucoup de temps perdu tant que l'on ne restreint pas initialement le calcul inutilement. Par conséquent, ces limites supérieure et inférieure sont aussi généreuses que possible en fonction des connaissances actuelles. Elles peuvent être erronées d'un facteur de quelques puissances de dix, mais cela est négligeable et, à mesure que la recherche progresse, les limites sont susceptibles de se rapprocher, réduisant ainsi la gamme des possibilités. Dans notre graphique, nous avons superposé les limites sur le nombre de séquences différentes possibles pour un ensemble donné de lettres. Les lettres peuvent totaliser jusqu'à 20, mais c'est simplement un nombre. Si ces lettres sont considérées comme des acides aminés, alors nous pouvons regrouper les 20 acides aminés en un nombre plus petit de catégories liées à leurs propriétés physico-chimiques. Dès que vous affirmez que les symboles que vous utilisez dans le calcul de ces grands nombres représentent des entités physiques, vous ne pouvez pas ignorer leurs propriétés physiques. De tels regroupements sont bien connus pour être valides en expérimentation et constituent la base de l'analyse de séquences pilotée par ordinateur. Il est malheureux que cette analyse par ordinateur ait été poussée trop loin par certaines personnes, en particulier celles qui souhaitent promouvoir l'agenda de la complexité du dessein intelligent, et que l'on ait perdu de vue le fait que les protéines n'existent pas in silico.
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Dans le monde réel de la structure et de la fonction des protéines, il est bien établi que de nombreux acides aminés peuvent être modifiés avec peu ou pas d'effet sur la fonction (il n'y a que deux "fonctions" pour une protéine : se lier et contrôler un autre objet ou se lier à un autre objet et catalyser une réaction sur cet objet – et cette dernière inclut le pompage de protons pour faire tourner un flagelle). Les mécanismes chimiques catalytiques effectués par les enzymes et les ribozymes relèvent de seulement 6 catégories de réactions chimiques bien comprises (un espace réactionnel plutôt réduit). Toute la biochimie est construite sur elles. Les mutations qui modifient la fonction définissent généralement un site actif (pour la fonction) ou une région de repliement cruciale. Il est connu que les protéines sont constituées par l'utilisation répétée de plus petites séquences peptidiques qui sont jointes ensemble par duplication et recombinaison de gènes dans le code ADN.

Un consensus général semble exister selon lequel les séquences d'acides aminés d'une longueur d'environ 20 ou 30 commencent vraiment à devenir intéressantes en termes de fonction, mais des unités de repliement encore plus petites sont proposées comme ancêtres (voir les travaux si possible d'Edward N Trifonov et notez également que même les acides aminés uniques sont capables de catalyser des réactions). La jonction de ces 20-30-mères (via le gène), qui se replient en unités de structure « super-secondaire », conduit rapidement à un domaine replié de 50 à 150 acides aminés. Ces domaines sont de petites unités repliées. Cette taille de domaine est essentiellement universelle. On ne trouve pas d'exemples de domaine de 1000 acides aminés, mais il sera plutôt composé d'environ 10 domaines plus petits. Il est très important de noter que dans de nombreux cas, un tel repliement ne nécessite pas une spécification complète de la séquence, mais seulement le maintien du motif des catégories d'acides aminés (polaires, non polaires, etc.). De nombreux domaines font des choses intéressantes, mais un thème récurrent est ensuite de rassembler des collections de ces domaines, soit en tant que sous-unités séparées pour former une structure quaternaire, soit en les enchaînant en une seule chaîne unique en les produisant via un seul gène.

Ce dernier processus est la manière dont on fabrique une protéine de 1000 acides aminés. La nature prend les modules de domaines et les assemble pour créer des structures et des fonctions nouvelles. (Notez que très peu de longues chaînes de protéines sont trouvées car leur synthèse est délicate en raison des chances croissantes d'erreurs lors de la réplication des gènes, de la transcription ou de la traduction. Ces problèmes ont été reconnus par Francis Crick si je me souviens bien dans les années 1960. La taille moyenne d'une protéine est d'environ 500 acides aminés.) Le nombre de domaines avec des repliements uniques semble limité à environ 1000 à 10 000 (certainement moins d'un million) et il devient rare pour la science d'en découvrir de nouveaux. Cela signifie que quelle que soit la séquence que vous avez, vous obtenez l'un de ces repliements (mais notez qu'il y a une découverte relativement récente de protéines "nativement non repliées" qui sont dépliées jusqu'à ce qu'elles se lient à leur molécule cible, au moment où elles se replient. La quantité d'espace de séquence occupée par ces protéines entièrement fonctionnelles est inconnue).

Le nombre de types de protéines chez tout organisme semble également très limité, allant de plusieurs centaines chez les bactéries aux génomes très petits, à peut-être de l'ordre de 10 000 chez les organismes multicellulaires. Ces protéines contiennent toujours les mêmes domaines. Ces nombres limités de protéines effectuent un nombre limité de réactions (encore une fois, totalisant des centaines à des milliers de telles réactions, comme détaillé dans les manuels de biochimie standard). L'important pour produire des espèces différentes est la manière dont toutes ces réactions sont contrôlées (pour la plupart) par des protéines, chacune construite en utilisant les mêmes principes structuraux déjà détaillés. Ce domaine de contrôle est souvent désigné comme faisant partie de l'EvoDevo ou du développement évolutif, et c'est là que se déroulent les véritables discussions sur la complexité. Ce n'est pas ma spécialité, donc je vais maintenant revenir aux protéines.

Il est probablement clair que nous avons une compréhension considérable de la structure des protéines et de leur fonctionnement, et qu'elles ne sont pas si complexes que nous ne puissions pas les expliquer (et même les concevoir nous-mêmes). David S Goodsell a publié un excellent livre sur la « biotechnologie » montrant ce que la Nature a accompli et comment notre compréhension de celle-ci nous permet de concevoir de nouvelles expériences). Nous pourrions, si nous le souhaitions, définir un espace structural et un espace fonctionnel de la même manière qu'un espace de séquence. À partir de ce qui précède, il devrait être clair que ni l'un ni l'autre de ces espaces n'est particulièrement vaste par rapport à la taille possible de l'espace de séquence.

Étant donné la petite taille des espaces de structure de domaine, de réactivité chimique et de fonction biochimique, ou peut-être devrais-je les désigner comme des boîtes à outils, il ne semble pas être une simple conjecture que le dernier ancêtre commun de toute la vie sur terre était équipé de toutes ces boîtes à outils. C'est pourquoi nous avons décidé de déterminer les limites d'utilisation de ces boîtes à outils et de calculer les limites supérieure et inférieure en remontant très loin dans le temps. Les outils n'ont peut-être pas été pleinement utilisés ou explorés à cette étape (ou même par les bactéries aujourd'hui), mais plus tard, lorsque les organismes multicellulaires sont apparus, ces outils étaient prêts à être utilisés et même reconfigurés.

Nous revenons donc au problème de la taille de l'espace des séquences. Il ne s'agit pas de 20 élevé à la puissance du nombre d'acides aminés dans la séquence, mais de beaucoup moins, comme nous l'avons discuté dans notre article. Il n'est pas nécessaire d'avoir 20 types différents d'acides aminés, chacun avec des propriétés uniques, ou des longueurs de séquence supérieures à environ 100. Cela est dû aux similitudes physiques entre les acides aminés et à la gamme limitée des structures repliées. Seuls quelques acides aminés dans une protéine sont cruciaux pour sa fonction. Modifier ces derniers ne fait parfois presque rien à la fonction. Cependant, certains modifieront la fonction vers quelque chose de nouveau tout en maintenant la structure, et très peu modifieront la structure de la protéine (et donc sa fonction originale) dans son ensemble, mais avec une très grande probabilité conféreront toujours une nouvelle fonction. Même si la structure originale est détruite par une mutation et que la protéine ne se replie pas, la possibilité d'une nouvelle fonction n'est pas perdue, comme le prouve la découverte de protéines intrinsèquement désordonnées qui acquièrent un repliement et une fonction lors de la liaison à une cible.

L'espace des séquences, dès sa proposition, a rapidement été reconnu comme un « paradoxe » ridicule par les scientifiques des protéines (bien que malheureusement pas par certains autres scientifiques), tout comme le ridicule « paradoxe » de Levinthal sur le repliement des protéines. L'espace des séquences peut être vaste, mais cela ne signifie pas qu'il est complexe. J'espère que le court essai ci-dessus sur la structure et la fonction des protéines sera utile même à Sean Pitman, qui doit cesser d'être obsédé par la numérologie basée sur l'ordinateur et faire quelques lectures et discuter avec des scientifiques des protéines pratiques. J'espère également qu'il réalisera que les protéines ne sont pas pertinentes pour la religion et qu'elles, ainsi que les autres macromolécules, ne fournissent absolument aucune fondation pour le dessein intelligent.

Quelques réponses courtes et précises aux critiques de Sean Pitman ici
> Les auteurs soutiennent que, parce que certains types de protéines fonctionnelles sont plus petites
> que 100aa [acides aminés], et parce que certains types de protéines ont des exigences de spécificité de séquence très faibles,
> l'espace des séquences a pu être exploré en quelques milliards d'années à peine.

> Ce que ces auteurs ne réalisent pas, c'est que tous les systèmes à base de protéines ne sont pas
> créés égaux. Certains systèmes nécessitent en effet très peu de blocs de construction d'acides aminés
> et une faible spécificité de séquence. Ceux-ci, bien sûr, se situent à un niveau très faible
> de complexité fonctionnelle. D'autres systèmes, en revanche, nécessitent beaucoup plus
> que les systèmes de 100aa discutés par les auteurs - au minimum. Et, de nombreux
> de ces systèmes nécessitent un degré important de spécificité. Ces systèmes
> se situent à un niveau beaucoup plus élevé de complexité fonctionnelle et occupent
> par conséquent des espaces de séquence beaucoup plus vastes et présentent également
> des rapports exponentiellement plus faibles entre les mutations potentiellement bénéfiques
> et non bénéfiques à ces niveaux supérieurs.

Avec près de 50 ans de recherches biologiques et chimiques partagées entre les auteurs, nous comprenons vraiment que toutes les molécules ne sont pas identiques. Nous ne disons pas que seuls quelques acides aminés spécifiés sont disponibles, mais quelques types d'acides aminés - polaires, non polaires, négatifs, positifs et ainsi de suite. Par exemple, l'un des polaires pourrait suffire à un site particulier. Tout ce dont vous avez besoin à spécifier est la polarité. Puisque c'est la base entière de l'utilisation des comparaisons de séquences pour regrouper les protéines en familles fonctionnelles et que ces méthodes informatiques sont utilisées par les partisans du dessein intelligent, ils devraient le savoir. Les petites protéines ne sont pas nécessairement fonctionnellement simples, ni les grandes protéines nécessairement complexes en fonction (en fait, certaines sont remarquablement ennuyeuses).

> Les auteurs de ce papier n'abordent même pas le concept de niveaux différents de complexité fonctionnelle. Ils ne font que souligner l'évident selon lequel certains types de systèmes fonctionnels sont des systèmes de niveau très très bas. Eh bien, oui ! Et quant à ces systèmes qui sont à des niveaux beaucoup plus élevés en termes de taille minimale et/ou de exigences de spécificité ?...

Ces degrés croissants de complexité fonctionnelle sont une illusion. Le simple fait qu'un flagelle tourne et ait l'air sophistiqué ne signifie pas qu'il est plus complexe que quelque chose de plus petit. Les merveilleuses machines beaucoup plus petites impliquées dans la manipulation de l'ADN, la formation des parois cellulaires ou du cytosquelette au cours du cycle de vie de la cellule accomplissent des tâches beaucoup plus complexes et variées, y compris le basculement entre des fonctions. Même une petite sérine protéase a un travail beaucoup plus difficile que le flagelle. Le flagelle tourne et tourne et bâille...

Une autre critique de Sean Pitman, initialement ici.
> Les preuves montrent que les distances [dans l'espace des séquences] entre des séquences bénéfiques de niveaux de plus en plus élevées présentant de nouvelles fonctions augmentent de manière linéaire. "

Quelles preuves ? Et si l'importance de la fonction est proportionnelle à la longueur de la séquence et que cette proportionnalité est linéaire, alors je crains que 20^100 soit essentiellement identique à 2 x 20^100. De plus, une fonction nouvelle n'est pas une fonction inédite, mais simplement celle que nous découvrons en réalisant le travail difficile en laboratoire. Elle y était depuis longtemps...

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