Assunto:    | Pseudogenes
Data:       | 02 Mar 2008
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Em 24 de fev, 20:53, Seanpit <seanpit@gmail.com> escreveu:
> Em 24 de fev, 12:53, hersheyh <hersheyhv@yahoo.com> escreveu:

por Sean Pitman:
>>> Primeiro você alegou que pseudogenes eram lixo não funcional "lixo"
>>> de DNA.

por Howard Hershey:
>> A maioria dos pseudogenes provavelmente é inicialmente ou acaba sendo
>> 'não-funcional' lixo. Os que são *preservados* (e, portanto,
>> vistos em genomas atuais) não são a *maioria* dos pseudogenes. Eles são
>> um subconjunto de pseudogenes.

por Sean Pitman:
> Você é bastante engraçado às vezes, Howard. De onde você acha que o termo
> pseudogene veio? Deixe-me contar. Foi um termo usado pela primeira vez para
> descrever certas sequências genéticas que pareciam um pouco como genes, mas que
> eram consideradas danificadas, de modo que não podiam mais produzir proteínas e,
> portanto, eram consideradas, originalmente, não funcionais.

Os leitores leigos podem desejar pular para o marcador "Leitura mais fácil" abaixo.

Oficialmente, serei agnóstico sobre se a maioria dos pseudogenes, ou seja, genes que possuem o que *parece* ser uma sequência codificante que surgiu por duplicação clássica simples ou por inserção de um transcrito reverso processado, mas que possui códons de parada ou deslocamentos de quadro que *realmente* impedem, no mínimo, a tradução de uma proteína duplicada de comprimento total, como aquela da qual a duplicada modificada parece ser derivada.

Na minha opinião pessoal, a maioria dos pseudogenes processados, que frequentemente não são transcritos em nenhum dos sentidos (a transcrição de um RNA anti-senso pode ter um efeito biológico), bem como não são traduzidos e que carecem das sequências de DNA regulatório que a sequência gênica original possuía, será uma sequência 'sem função'. Tais sequências, sendo neutras em relação à seleção, acumularão mudanças como uma função do tempo desde sua 'criação' como uma inserção. Isso assume que o local de inserção não gera por si só um efeito 'mutacional' não relacionado à sequência da inserção. Uma inserção em uma sequência codificante pode certamente ter um efeito seletivo (novamente, esse efeito pode ser benéfico, prejudicial ou neutro em relação à seleção) sobre aquele gene.

*Se* um pseudogene processado tiver sua fita antisense transcrita, isso pode potencialmente ter um 'efeito biológico'. Qualquer tal efeito biológico pode ser benéfico, prejudicial ou neutro em relação à seleção. Na *maioria* dos casos, o efeito biológico de um pseudogene processado que surge naturalmente será neutro em relação à seleção. No entanto, alguns podem *inicialmente* ser prejudiciais devido às consequências do RNA antisense na redução do *nível* de tradução da sequência *real*. Se isso acontecer, apenas mais mutações na sequência do pseudogene não, até que muitas mais se acumulem, levarão a uma reversão do efeito de amortecimento do RNA antisense. Curiosamente, um método pelo qual uma mutação pode levar a uma correção deste efeito de dosagem seria uma regulação positiva da transcrição do gene original, levando à compensação de dosagem. Isso poderia facilmente levar a um estado de "complexidade irredutível" em que a depressão da tradução pelos pseudogenes originalmente deletérios se tornou necessária para prevenir a sobretranscrição do gene original!

Mas isso seria uma consequência relativamente rara da inserção de pseudogenes processados. A maioria dos pseudogenes processados será neutra em relação à seleção em suas consequências e veremos um padrão ordenado no tempo de perda de identidade com o material original de origem. Ou seja, os antigos pseudogenes processados terão acumulado mais diferenças do que os pseudogenes processados jovens em relação ao material original de origem (que também acumulará mudanças neutras em relação à seleção). Apenas raramente haverá conservação significativa das sequências de pseudogenes ao longo do tempo.

A leitura mais fácil começa aqui.

Ser uma *possível* fonte futura de sequências codificantes não é uma *função* da sequência no presente, pois não há nenhum mecanismo 'orientado a objetivos' ou 'teleológico' que possa preservar uma sequência para um uso potencial no futuro. A seleção natural, que é o *único* mecanismo capaz de preservar sequências contra a deriva neutra, não atua sobre a 'utilidade futura potencial'. Ela atua apenas sobre a utilidade atual.

Os pseudogenes que são duplicatas diretas têm uma maior capacidade de apresentar algumas consequências biologicamente relevantes. Os genes duplicados são, é claro, o principal motor da evolução de novas funções (embora não intencionalmente). Mas quando eles acumulam um códon de parada ou um desfasamento de quadro de leitura de modo que não podem produzir o produto translacional de *comprimento total* que a fonte *original* produziu, tornam-se, por definição, um pseudogene.

Mas, dependendo dos locais da mutação, uma cópia que não pode produzir um produto de tradução de comprimento total ainda pode produzir um produto de tradução parcial, um transcrito total ou parcial, um transcrito reverso e ainda pode ter sequências regulatórias funcionais. Todos esses *podem*, mas não precisam, ter *alguma* atividade biológica precisamente porque o gene-fonte original possui essas atividades biológicas. Às vezes, essas atividades biológicas podem ser benéficas, às vezes prejudiciais e às vezes neutras em relação à seleção.

*Quando* tal função é benéfica, a seleção a preservará. *Quando* tal função é deletéria, a seleção causará mutações que compensem o efeito deletério, o que geralmente se deve a alguma forma de dificuldade com a compensação de dosagem. Às vezes, essas mutações compensatórias levarão à "complexidade irredutível", como aquela descrita acima para pseudogenes processados, onde a mutação compensatória torna a duplicação originalmente deletéria agora uma sequência necessária para produzir a quantidade correta de produto real.

A alegação de Sean é que *a maioria* dos pseudogenes foi, na verdade, *projetada* inteligentemente para realizar funções desejáveis ou necessárias. Eu não acho que ele realmente tenha evidências de que *a maioria* dos pseudogenes que se formam sejam realmente necessários. Isso exigiria mais evidências do que ele apresentou, especialmente porque haveria um viés para a preservação das partes de um pseudogene que possuem utilidade funcional, mesmo que essa utilidade funcional não seja nada mais do que um método para compensar as características deletérias do evento de duplicação original.

Eu poderia dizer como alguém poderia obter uma análise imparcial da atividade de pseudogenes, mas não acho que Sean esteja realmente interessado nisso. E eu, francamente, não me importo com qual seria a resposta. Não tenho nenhum problema em estar errado quando digo que *a maioria* dos pseudogenes não cumpre nenhuma função biológica importante.

Sean, pois ele está alegando que cada e todo pseudogene *deve* ter sido projetado intencionalmente, é ele quem tem o problema. Não é suficiente para ele alegar que a *maioria* dos pseudogenes tem *alguma* função biológica. Ele deve mostrar que *todos* os pseudogenes possuem uma função atualmente útil (estar presente para uso futuro possível não é uma função atual) e que *todas* as partes do pseudogene devem ter a sequência particular que têm para executar a função particular que o pseudogene tem em seu esquema de design.

O que Sean precisa explicar é *por que* um designer inteligente escolheria produzir aquelas funções que os pseudogenes realmente possuem (lembre-se de que os pseudogenes, por definição, não podem produzir os produtos de tradução de comprimento total implicados por sua sequência) ao gerar sequências específicas de pseudogenes que não podem ser traduzidas. Sean precisa explicar por que os pseudogenes funcionais precisam ter o padrão exato de mutações que impediria a síntese do produto de tradução de comprimento total que eles possuem para realizar essa função. Por que um designer *intencionalmente* projetaria tais sistemas para parecerem exatamente com o que aconteceria via um tipo observável de erro mutacional (duplicação ou inserção de transcriptase reversa) seguido por mutação aleatória produzindo uma mutação de perda de função para o pseudogene? E Sean precisa explicar por que as mutações nesses pseudogenes funcionais existem em um padrão consistente com a descendência comum e com a aparência variável de maior degradação da sequência em muitos pseudogenes que seria consistente com a deriva neutra na sequência codificante ao longo do tempo. Ou seja, Sean precisa explicar por que seu designer.

Não tenho problema com uma proteína duplicada tendo alguma atividade biológica. Não tenho problema com pseudogenes tendo certos tipos de atividade biológica. Suspeito que, como a maioria das mutações, a maioria dos pseudogenes, que sabemos que podem surgir por mutações naturalmente ocorridas, será ou neutra em relação à seleção ou prejudicial em relação à seleção (principalmente devido a efeitos de dosagem). Alguns duplicados serão imediatamente benéficos. Todos os organismos com duplicados podem sofrer mutações adicionais para modificar os duplicados para funções especializadas, para compensar efeitos deletérios, para reter duplicados que têm efeitos benéficos, para gerar funcionalidade modificada de sistemas atuais. Ou seja, duplicações ou duplicações processadas são eventos mutacionais. A seleção determinará o destino desses eventos.

[omitir a diatribe, que não sustenta sua visão de que a *maioria* dos pseudogenes foi intencionalmente projetada para parecer apenas cópias defeituosas de proteínas originalmente totalmente traduzidas.]

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