Índice

• ¿No son la mayoría de las mutaciones perjudiciales?
• ¿Existen mutaciones favorables?
• Tipos de mutación y sus efectos
• Estudios sobre mutaciones por Joe Boxhorn
• Notas
• Apéndice I - tasas de mutación
• Apéndice II - Resistencia a la ateroesclerosis
• Apéndice III - Resistencia a la ateroesclerosis
• Apéndice IV - Resistencia al VIH
• Referencias
• Agradecimientos

Las personas suelen hacer preguntas como "¿No depende la evolución de las mutaciones, y no son la mayoría de las mutaciones perjudiciales?" y "¿Existen mutaciones favorables?". En este FAQ intentamos responder a estas preguntas. Breve resumen:

• Las mutaciones ocurren.
• Ocurren con gran regularidad.
• Casi todas las mutaciones son neutras.
• Del resto, el beneficio/prejuicio depende de las circunstancias.

La biología es complicada; el jergón de las ciencias biológicas es formidable. En este FAQ he intentado responder preguntas comunes en un lenguaje sencillo para el lector no especializado. Al mismo tiempo, he intentado también proporcionar material con mayor profundidad para el lector que busca sustancia científica.

P: ¿No depende la evolución de las mutaciones y no son la mayoría de las mutaciones perjudiciales?

R: No. La mayoría de las mutaciones ni son dañinas ni son beneficiosas.

Esa es la respuesta corta. La respuesta larga es que las mutaciones pueden ser neutras (ni beneficiosas ni perjudiciales), estrictamente perjudiciales, estrictamente beneficiosas, o (y esto es importante) si son perjudiciales o beneficiosas depende del entorno. La mayoría de las mutaciones son o bien neutras o bien su efecto depende del entorno. Veamos un ejemplo de una mutación que puede ser perjudicial o beneficiosa, dependiendo de las circunstancias.

Las polillas negras inglesas existen en dos variedades, claras y oscuras. Antes de la revolución industrial, las polillas oscuras eran muy raras. Durante los peores años de la revolución industrial, cuando el aire estaba muy contaminado por hollín, las polillas oscuras se volvieron bastante comunes. En los últimos años, desde los mayores esfuerzos para mejorar la calidad del aire, las polillas claras están reemplazando a las oscuras. Un famoso artículo de H.B.D. Kettlewell propuso la siguiente explicación para este fenómeno:

Los pájaros comen el tipo de polilla que pueden ver mejor.

En Inglaterra antes de la Revolución Industrial, los árboles a menudo estaban cubiertos de líquenes de color claro. Como resultado, las polillas claras eran favorecidas porque eran difíciles de ver en la corteza de los árboles, mientras que las polillas oscuras eran fáciles de ver; los pájaros comían las polillas oscuras. Durante los peores años de la Revolución Industrial, el aire estaba muy contaminado con hollín, por lo que la corteza de los árboles se oscurecía debido al hollín. Las polillas oscuras eran difíciles de ver, mientras que las polillas claras eran fáciles de ver; los pájaros comían las polillas claras. Como resultado, las polillas oscuras se volvieron comunes y las polillas claras se volvieron raras.

A pesar de las críticas creacionistas, esta explicación ha resistido la prueba del tiempo. Antes de la Revolución Industrial, una mutación que transformaba polillas claras en polillas oscuras era una mutación desfavorable (perjudicial), mientras que durante los años oscuros fue una mutación favorable (beneficiosa).

Para entender por qué la mayoría de las mutaciones no son ni dañinas ni beneficiosas, es útil saber un poco más sobre qué son realmente las mutaciones. Una mutación es un cambio en el material genético que controla la herencia. El material genético se encuentra en los cromosomas. Las plantas y los animales tienen dos copias de cada cromosoma, mientras que las bacterias solo tienen una copia. Los organismos que tienen dos copias de cada cromosoma se llaman diploides. Aquellos que solo tienen una copia de cada cromosoma se llaman haploides.

Los cromosomas se dividen en genes, siendo cada gen un tramo de ADN, es decir, una secuencia de nucleótidos (A, G, C, T por abreviatura). La ubicación de un gen se denomina locus. (La posición de un nucleótido dentro de un gen se llama sitio. No confunda locus y sitio.) En un locus determinado, puede encontrar que la secuencia de ADN es diferente de un modo pequeño de un animal a otro. Estas suelen conocerse como diferentes alelos, aunque a veces se llamen confusamente diferentes genes. Llámenles diferentes alelos para que no nos confundamos; además, ese es el término estándar.

Si observamos poblaciones de animales y plantas, encontramos que hay múltiples alelos en el 10-20% de los genes. En otras palabras, si observamos un locus determinado en todos los miembros de una población, aproximadamente entre el 10-20% de las veces encontraremos más de una secuencia en ese locus. Puede haber más de dos alelos dentro de una población para un locus génico determinado.

Nuestros polillas del sauce tienen un gen que controla si la polilla es clara u oscura.[1] Dado que las polillas son diploides, cada polilla tiene dos copias del gen. Si ambas copias de un gen dado son el mismo alelo, se dice que la polilla es homocigota para ese gen. Si las dos copias son alelos diferentes, se dice que la polilla es heterocigota para ese gen. Si ambos alelos son iguales, la polilla será clara u oscura, dependiendo de qué alelo tenga. A veces la gente dice "qué gen tiene", pero eso es confuso porque mezcla genes y alelos. Si una polilla tiene dos alelos diferentes (es decir, si es heterocigota), el tono depende de qué alelo es dominante. En el caso de las polillas del sauce, lo oscuro es dominante, es decir, un heterocigoto será oscuro en lugar de claro.

Ahora hablemos de cómo podría cambiar un gen, es decir, de cómo un alelo podría convertirse en otro. Hay varias maneras en que esto podría ocurrir. Podríamos obtener una mutación puntual, en la que un nucleótido es reemplazado por otro. Una sección podría ser intercambiada de extremo a extremo. Una sección podría ser cortada. Una sección podría ser insertada. O todo el gen podría duplicarse. Consulte la siguiente sección para una descripción más completa de los diferentes tipos de mutaciones y sus efectos.

¿Cuál es la consecuencia cuando ocurre una de estas cosas? La mayoría de las veces, el cambio no tiene ningún efecto perceptible o es fatal. Los genes codificantes se traducen en proteínas utilizando el código genético. El código genético es redundante (el término técnico es degenerado), es decir, diferentes tripletes de nucleótidos producirán el mismo aminoácido. Debido a la redundancia, una mutación puntual puede no tener ningún efecto sobre la proteína que se está codificando; estas se conocen como mutaciones silenciosas. Si la secuencia se altera mediante recorte o intercambio, el resultado es probablemente fatal porque la secuencia codificante [la lectura en términos de tripletes] se verá afectada. Sin embargo, esto no siempre es cierto porque existen procesos que recortan e insertan secciones de ADN en los genes de una manera que no afecta la secuencia codificante.

Supongamos que tenemos una de estas mutaciones que no es letal pero tampoco es silenciosa. Lo que ocurre como resultado es que obtenemos una proteína ligeramente diferente. La mayoría de las veces, la nueva proteína funciona casi exactamente igual que la antigua: cataliza las mismas reacciones. A veces, su capacidad funcional cambia; ahora cataliza una reacción diferente. Cuando esto sucede, puede haber otra proteína que también manejaba la tarea original; en este caso, hemos añadido una capacidad. Si no la había, hemos perdido la capacidad original y la hemos reemplazado por una nueva. Los cambios en las enzimas (proteínas que catalizan reacciones) rara vez son una cuestión de todo o nada.[3]

La duplicación génica es importante porque es una forma de obtener nuevos genes. Una vez que un gen ha sido duplicado, una copia puede cambiar mientras la otra permanece igual.

Los genes varían considerablemente en cuanto a cuánto pueden cambiar sin que los cambios dañen al organismo. Algunos genes, como los que codifican el metabolismo básico y los componentes de la maquinaria de replicación, transcripción y traducción, son difíciles de cambiar sin causar daño. Observamos muy poca variación en ellos de un organismo a otro. Tales genes se dice que están conservados.

"¿Cuál es el resultado neto," podrías preguntar. Algunas mutaciones son letales o muy malas. Estas mutaciones se eliminan inmediatamente. Algunas son silenciosas y no cuentan. A veces una mutación es definitivamente ventajosa; esto es raro pero ocurre. Casi todas las mutaciones que no son silenciosas y que no se eliminan inmediatamente son ni completamente ventajosas ni deletéreas. La mutación produce una proteína ligeramente diferente, y la célula y el organismo vivo funcionan ligeramente de manera diferente. Si la mutación es beneficiosa o perjudicial depende del ambiente; podría ser cualquiera de las dos.

Si lo piensas, la vida tiene que funcionar de esta manera: las mutaciones (cambios en el material genético) ocurren todo el tiempo. El ser humano promedio tiene unas 50-100 mutaciones, de las cuales unas 3 son relevantes, es decir, realmente cambian una proteína. Si la mutación típica fuera deletérea, la vida se extinguiría en breve. [4]

Aunque la mayoría de las mutaciones no son uniformemente beneficiosas ni perjudiciales, pueden ser beneficiosas o perjudiciales en un entorno particular. Los entornos siempre cambian, y cada miembro de una población vive en un entorno ligeramente diferente al de los demás miembros. Algunos organismos sobreviven; otros no. Algunos se reproducen; otros no. Los alelos de aquellos que sobreviven y se reproducen se transmiten. Cualquier diferencia en el organismo que sea favorable con respecto al entorno prosperará.

Es importante comprender que las mutaciones no ocurren en respuesta al medio ambiente. Simplemente suceden. Con frecuencia, una mutación ocurre dentro de una población y luego desaparece porque el organismo no tuvo descendencia o no logró transmitir la mutación a su descendencia; esto puede suceder incluso si la mutación es beneficiosa. A veces, una mutación se establece dentro de una población por azar, aunque no ofrezca ninguna ventaja; esto se conoce como deriva genética. [8]

También es importante darse cuenta de que las mutaciones no ocurren solo una vez. Ocurren raramente, pero se repiten una y otra vez dentro de una especie. En efecto, una mutación tiene más de una oportunidad de dar en el blanco; si no tiene éxito la primera vez que aparece, obtiene otra oportunidad.[9]

P: ¿Existen mutaciones favorables?

R: Sí, pero puede ser difícil de determinar.

Por una serie de razones, no es sencillo proporcionar ejemplos de mutaciones favorables. En primer lugar, como hemos visto, los rasgos [6] pueden ser favorables o desfavorables, dependiendo del entorno. En segundo lugar, generalmente no se conoce en qué medida un rasgo está genéticamente fijado y en qué medida refleja una reacción al entorno. En tercer lugar, normalmente no sabemos qué genes afectan a qué rasgos. Además, una mutación puede ser favorable en el sentido de que permite la supervivencia en un entorno desfavorable y, sin embargo, ser desfavorable en un entorno mejor.

Sin embargo, hay numerosos buenos ejemplos:

1. Resistencia a los antibióticos en bacterias

   En tiempos modernos, los antibióticos, fármacos que atacan características específicas de las bacterias, se han vuelto muy populares. Las bacterias evolucionan muy rápidamente, por lo que no es sorprendente que hayan desarrollado resistencia a los antibióticos. En términos generales, esto implica cambiar las características que los antibióticos atacan.

   Comúnmente, aunque no siempre, estas mutaciones disminuyen la aptitud de las bacterias, es decir, en entornos donde no están presentes antibióticos, no se reproducen tan rápidamente como las bacterias sin la mutación. Esto no siempre es cierto; algunas de estas mutaciones no implican ninguna pérdida de aptitud. Además, a menudo hay mutaciones secundarias que restauran la aptitud.

   Las bacterias son fáciles de estudiar. Esto es una ventaja en los estudios evolutivos porque podemos observar la evolución ocurriendo en el laboratorio. Existe un experimento estándar en el que el experimentador comienza con una sola bacteria y la deja reproducirse en un entorno controlado. Dado que las bacterias se reproducen asexualmente, todos sus descendientes son clones. Dado que la reproducción no es perfecta, ocurren mutaciones. El experimentador puede configurar el entorno de tal manera que se seleccionen mutaciones para un atributo particular. El experimentador sabe tanto que la mutación no estaba presente originalmente y, por lo tanto, cuándo ocurrió.

   En la naturaleza, generalmente es imposible determinar cuándo ocurrió una mutación. Generalmente todo lo que sabemos (y a menudo ni siquiera sabemos eso) es la distribución actual de características particulares.

   La situación con los insectos y los pesticidas es similar a la de las bacterias y los antibióticos. Los pesticidas se utilizan ampliamente para matar insectos. A su vez, los insectos evolucionan rápidamente de maneras para volverse inmunes a los pesticidas.

2. Bacterias que comen nylon

   Bueno, no, en realidad no comen nylon; comen moléculas cortas (oligómeros de nylon) encontradas en las aguas residuales de plantas que producen nylon. Metabolizan oligómeros de nylon cortos, rompiendo los enlaces del nylon con un par de enzimas relacionadas. Dado que los enlaces involucrados no se encuentran en productos naturales, las enzimas deben haber surgido desde la época en que se inventó el nylon (alrededor de la década de 1940). Parece que esto ocurrió mediante nuevas mutaciones en ese período.

   Estas enzimas que degradan los oligómeros de nylon parecen haber surgido por mutación de marco desde otro gen que codifica para una enzima funcionalmente no relacionada. Esta adaptación ha sido duplicada experimentalmente. En los experimentos, cepas de Pseudomonas no metabolizadoras de nylon se cultivaron en medios con oligómeros de nylon disponibles como fuente de alimento principal. Dentro de un número relativamente pequeño de generaciones, desarrollaron estas actividades enzimáticas. Esto parece ser un ejemplo de la ocurrencia documentada de mutaciones beneficiosas en el laboratorio.

3. Resistencia a la malaria por la anemia falciforme

   El alelo de la anemia falciforme hace que la célula sanguínea, normalmente redonda, tenga forma de hoz. El efecto de este alelo depende de si una persona tiene una o dos copias del alelo. Generalmente es fatal si una persona tiene dos copias. Si tienen una, tienen células sanguíneas en forma de hoz.

   En general, esta es una mutación indeseable porque las células falciformes son menos eficientes que las células normales. En áreas donde la malaria es prevalente, resulta ser favorable porque las personas con células sanguíneas en forma de hoz tienen menos probabilidades de contraer malaria de los mosquitos.

   Este es un ejemplo donde una mutación disminuye la eficiencia normal del cuerpo (su aptitud en un sentido), pero no obstante proporciona una ventaja relativa.

4. Tolerancia a la lactosa

   La intolerancia a la lactosa en los mamíferos adultos tiene una clara explicación evolutiva; el inicio de la intolerancia a la lactosa facilita el destete de los jóvenes. Los seres humanos, sin embargo, han adoptado el hábito de consumir productos lácteos. Esto no es universal; es algo que se originó en culturas que criaron vacas y cabras. En estas culturas, la tolerancia a la lactosa tuvo un fuerte valor selectivo. En el mundo moderno existe una fuerte correlación entre la tolerancia a la lactosa y tener antepasados que vivieron en culturas que explotaron la leche como alimento.

   Debe entenderse que fue cuestión de azar que la mutación de la tolerancia a la lactosa apareciera en un grupo donde era ventajosa. Podría haberse establecido primero por deriva genética dentro de un grupo que luego descubrió que podían utilizar la leche. [9]

5. Resistencia a la arteriosclerosis

   La arteriosclerosis es principalmente una enfermedad de la era moderna, producida por dietas modernas y estilos de vida modernos. Existe una comunidad en Italia cerca de Milán (véase Apéndices II y III para detalles biológicos) cuyos residentes no padecen arteriosclerosis debido a una mutación afortunada en uno de sus antepasados. Esta mutación es particularmente interesante porque la persona que tuvo la mutación original ha sido identificada.

   Observe que esta es una mutación favorable en tiempos modernos porque (a) la gente vive más tiempo y (b) la gente tiene dietas y estilos de vida que no son como los de nuestros ancestros. En tiempos prehistóricos, esto no habría sido una mutación favorable. Incluso hoy no podemos estar seguros de que esta mutación sea favorable reproductivamente, es decir, que las personas con esta mutación tengan más descendientes que el promedio. Sin embargo, está claro que la mutación es personalmente ventajosa para los individuos que la poseen.

6. Resistencia al VIH

   El VIH infecta diversos tipos celulares, incluidos linfocitos T, macrófagos, células dendríticas y neuronas. El SIDA ocurre cuando los linfocitos, particularmente las células T CD4+, son eliminados, dejando al paciente incapaz de combatir infecciones oportunistas. El virus del VIH debe unirse a moléculas que se expresan en la superficie de las células T. Una de estas moléculas se llama CD4 (o receptor CD4); otra es el receptor de quimiocina C-C 5, conocido también como CCR5, CCCKR5 y CKR5. Algunas personas portan un alelo mutante del gen CCR5 que resulta en la falta de expresión de esta proteína en la superficie de las células T. Los individuos homocigotos son resistentes a la infección por el VIH y al SIDA. La frecuencia del alelo mutante es bastante alta en algunas poblaciones que nunca han estado expuestas al SIDA, por lo que parece probable que hubo una selección previa para este alelo. (Véase Apéndice IV)

   Para una descripción de la literatura reciente, consulte el sitio OMIM para CCR5.

Tipos de mutaciones y sus efectos

Las mutaciones son cambios en el genoma (constitución genética). Existen bastantes maneras en las que pueden ocurrir las mutaciones. También difieren en la forma en que impactan la evolución.

Las mutaciones que ocurren cuando el genoma se copia durante la reproducción se conocen como mutaciones de transferencia vertical. Se llaman mutaciones de transferencia vertical porque se transfieren de ancestro a descendiente a lo largo de líneas verticales de descendencia. En el trabajo original sobre genética de poblaciones, se asumía que todas las mutaciones eran mutaciones de transferencia vertical.

Las mutaciones por transferencia horizontal ocurren cuando el ADN se mueve de un organismo a otro. La transferencia horizontal puede ser una fuente importante de novedad evolutiva. Es importante porque los nuevos genes pueden propagarse mucho más rápidamente mediante transferencia horizontal que mediante transferencia vertical. Si la evolución se representa mediante un árbol, el movimiento genético vertical es la transmisión de genes a lo largo de las ramas; el movimiento genético horizontal es la transmisión de genes entre las ramas.

Las mutaciones de transferencia intraorganismo ocurren cuando genes o partes de genes se mueven dentro de un organismo.

Estrictamente hablando, los híbridos (cruce entre especies) no son mutantes. En muchos grupos de especies, particularmente entre las plantas, los genes se transfieren de una especie a otra a través de los híbridos.

Tipos de mutaciones:

1. Mutaciones puntuales

   El tipo de error de copia más común es la mutación puntual. En esta forma de mutación, el nucleótido en un sitio es reemplazado por un nucleótido diferente. Cuando la gente habla sobre tasas de mutación, generalmente se refiere a tasas de mutaciones puntuales.

   Efectos de las mutaciones puntuales: Las mutaciones puntuales en ADN basura son comunes pero no tienen efecto. A veces las mutaciones puntuales en regiones reguladoras no tienen efecto y a veces alteran la expresión de algunos genes.

2. Agregados y deleciones

   Durante la copia, un segmento de ADN puede ser eliminado o puede insertarse un nuevo segmento. Típicamente esto sucede como resultado de la rotura de cromosomas o realineación. (Véase más abajo.) Los agregados y deleciones también pueden ser producidos por ciertos tipos de transferencia horizontal.

   Efectos de los agregados y deleciones: Si la longitud del nuevo o segmento eliminado no es un múltiplo de tres, la traducción se desordenará después del punto en el que ocurrió la inserción/delección porque el marco de lectura ahora está desalineado. Esto se conoce como mutación de desplazamiento de marco. En algunos genes hay segmentos que pueden ser duplicados como un bloque. Esto se conoce como duplicación en tándem.

3. Duplicación cromosómica

   A veces uno o más cromosomas son duplicados durante la reproducción; la descendencia obtiene copias extra de esos cromosomas.

   Efectos de la duplicación cromosómica: Duplicar solo un cromosoma es generalmente desventajoso; un ejemplo en seres humanos es el síndrome de Down. Tener múltiples copias de todos los cromosomas se conoce como poliploidía. La poliploidía es rara en hongos y animales (aunque sí ocurre) y es común en plantas. Se ha estimado que el 20-50% de todas las especies de plantas surgen como resultado de la poliploidía.

   La duplicación génica es muy común; es importante porque proporciona una manera de evolucionar nuevas capacidades mientras se retienen las capacidades antiguas. Todas las etapas intermedias pueden encontrarse en la naturaleza, desde un solo gen con alelos alternos hasta genes duplicados casi idénticos con alelos funcionales ligeramente diferentes hasta familias génicas de genes evolutivamente relacionados con diferentes funcionalidades.

4. Rotura y realineación cromosómica

   Durante la reproducción un cromosoma puede romperse en dos piezas o dos cromosomas pueden unirse juntos. Una sección puede ser movida de una parte del cromosoma a otra o puede ser volteada en orientación (invertida). Este es el mecanismo por el cual ocurren las deleciones, duplicaciones y transposiciones.

   Efectos de la rotura y realineación cromosómica: Muy a menudo estos tipos de cambios no afectan la viabilidad del organismo (los genes siguen ahí; solo están en lugares diferentes) pero, en especies que se reproducen sexualmente, pueden hacer menos probable que el organismo produzca descendencia viable y fértil.

5. Retrovirus

   Ciertos virus tienen la capacidad de insertar una copia de sí mismos en el genoma de un huésped. La sustancia química que hace esto posible (transcriptasa inversa) es ampliamente utilizada en ingeniería genética.

   Efectos de los retrovirus: Usualmente esto es una manera para que el virus haga que el huésped realice el trabajo de reproducir el virus. A veces, sin embargo, el gen insertado muta y se convierte en una parte permanente del genoma del organismo huésped. Dependiendo de la posición del ADN viral en el genoma del huésped, los genes pueden ser interrumpidos o su expresión alterada. Cuando las inserciones ocurren en la línea germinal de organismos multicelulares, pueden ser transmitidas verticalmente.

6. Plásmidos

   Los plásmidos son pequeños pedazos de ADN circular que se pasan de bacterias a bacterias. Los plásmidos pueden ser transferidos a través de líneas de especies.

   Efectos de la transferencia de plásmidos: La transferencia de plásmidos es una manera importante de diseminar genes útiles como aquellos que confieren resistencia a antibióticos. La transferencia de plásmidos es un ejemplo de transferencia horizontal.

7. Intercambio de ADN bacteriano

   Las bacterias pueden intercambiar ADN directamente. A menudo lo hacen en respuesta al estrés ambiental.

   Efectos del intercambio de ADN bacteriano: El intercambio a menudo es fatal para uno o ambas bacterias involucradas. A veces, sin embargo, uno o ambos de los socios adquieren genes que son esenciales para el ambiente actual.

8. Transferencia de nivel superior

   Algunos parásitos pueden recoger material genético de un organismo y llevarlo al siguiente. Esto ha sido observado en moscas de la fruta en la naturaleza.

   Efectos de la transferencia de nivel superior: Cuando esto ocurre, los alelos novedosos pueden propagarse mucho más rápidamente a través de una especie de lo que ocurriría con el flujo génico ordinario.

9. Transferencia simbiótica

   Cuando dos organismos existen en una relación simbiótica estrecha, uno puede "robar" genes del otro. El ejemplo más notable de esto son las mitocondrias. En la mayoría de los organismos con mitocondrias, la mayoría de los genes mitocondriales originales se han movido desde las mitocondrias al genoma nuclear.

   Efectos de la transferencia simbiótica: Un efecto principal es que la relación simbiótica cambia de ser opcional a ser obligatoria.

10. Transposones

    Los transposones son genes que pueden moverse de un lugar en el genoma a otro.

    Efectos de los transposones: Dependiendo de la posición de inserción, los transposones pueden interrumpir o alterar la expresión de los genes del huésped. En algunas especies, la mayoría de las mutaciones se deben a la inserción de transposones. Por ejemplo, en Drosophila, el 50-85% de las mutaciones se deben a inserciones de transposones.

Estudios de mutación

El trabajo experimental con bacterias, microorganismos eucariotas y animales muy pequeños puede decirnos mucho sobre la ocurrencia y las propiedades de las mutaciones, incluidas las mutaciones beneficiosas. En los últimos cincuenta años aproximadamente, las mutaciones beneficiosas se han observado que ocurren en numerosos estudios.

La mayoría de estos experimentos se realizaron en un sistema de cultivo continuo llamado quimostato. Los quimostatos se han utilizado durante los últimos cincuenta años en el estudio de la fisiología, la biología de poblaciones y la ecología de bacterias y una variedad de otros organismos pequeños. También se utilizan ampliamente en la producción comercial de sustancias producidas por microorganismos. Un quimostato consiste en un frasco en el que crecen los organismos. El medio de crecimiento (es decir, el alimento) se bombea continuamente al frasco y los productos de desecho, el medio residual y los organismos fluyen hacia fuera. El contenido del frasco está bien mezclado de modo que cada organismo en el quimostato tiene la misma probabilidad de acceder a cada porción de alimento. Los factores que afectan el crecimiento de los organismos, como la temperatura, se controlan, a veces con bastante rigor. Se han desarrollado varias variantes de quimostatos. Se describirán a medida que sean relevantes.

Los quimostatos tienen varias propiedades que los hacen útiles para la investigación biológica. Con el tiempo, los organismos en el sistema alcanzan un estado estacionario en el que el crecimiento de los organismos es igual a la cantidad de organismos que fluyen fuera de la botella. En este estado estacionario, la concentración de organismos, medida como biomasa, permanece bastante estable, al igual que la concentración de nutrientes residuales (no utilizados). Los números pueden cambiar algo debido a cambios en el tamaño de los individuos. Es importante notar que cuando el sistema está en estado estacionario, los organismos crecen exponencialmente, siendo su tasa de crecimiento la tasa de dilución (flujo de medio/volumen de la botella) del sistema. El tiempo promedio que un organismo permanece en el quimostato es el recíproco de la tasa de dilución. Estos organismos también están en un estado estacionario fisiológico. Las densidades poblacionales de organismos cultivados en estos sistemas de cultivo continuo pueden ser bastante altas. Para una bacteria de crecimiento rápido como E. coli, las densidades de 3 × 10⁸ por ml son fácilmente alcanzables. De manera similar, las pequeñas algas eucariotas como Chlorella vulgaris pueden crecer fácilmente a densidades de 3 × 10⁷ por ml. Densidades del orden de 10⁵ - 10⁶ por ml son alcanzables para muchos eucariotas unicelulares y coloniales más grandes. Las implicaciones de esto para el estudio de las mutaciones son importantes. Asumiendo tasas de mutación razonables y tamaños de genoma, es virtualmente cierto que un cultivo de este tipo que se haya ejecutado en estado estacionario durante cualquier período de tiempo contendrá algunos individuos mutantes. Esto se mantiene incluso cuando el cultivo se inoculara con una cepa derivada de un individuo en una especie obligadamente asexual. Si, por ejemplo, asumimos las siguientes características para un quimostato de E. coli que contenga células idénticas:

Deberíamos observar 7,5 × 10⁶ genes mutantes producidos en un día. Haría notar que los quimostatos de E. coli generalmente se operan a tasas de dilución mucho más rápidas que esto. Otra propiedad de este tipo de sistema es que cuando los organismos en un quimostato varían en sus tasas de crecimiento, la proporción de las formas de crecimiento más rápido en la población tiende a aumentar a expensas de las de crecimiento más lento. Finalmente, los modelos matemáticos que describen el crecimiento de bacterias y algas unicelulares en estos sistemas son razonablemente bien comprendidos y funcionan bastante bien cuando se comparan con los datos (véase, por ejemplo, Herbert et al. 1956, Kubitschek 1970, Pirt 1975). Estos modelos no funcionan tan bien prediciendo la dinámica cuando se cultivan organismos más grandes con ciclos de vida más complicados en quimostatos.

Una reinterpretación por Kubitschek (1974) del trabajo de Novick y Szilard (1956) sugiere que el argumento anterior era razonable. En este estudio, la resistencia a un virus bacteriano se utilizó como marcador para seguir la aparición de algunas mutaciones en una cultura de quimostato. Novick y Szilard cultivaron E. coli en un quimostato a una densidad de estado estacionario de aproximadamente 3 × 10⁸ células por ml. Periódicamente, ensayaron células muestreadas del quimostato en busca de resistencia a la infección por el bacteriófago T5 y calcularon la densidad de células resistentes al T5 en la cultura. En ningún momento el bacteriófago T5 estuvo presente en el quimostato ni las células en el quimostato habían sido expuestas al bacteriófago T5. Encontraron que siempre había una fracción de células en la cultura que era resistente al T5. La densidad de células resistentes fluctuaba entre 10² y 10³ por ml. Siguió un patrón similar al que se muestra a continuación:

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  2,000 por ml
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(Nota: esto no es el gráfico real. Muestra el patrón de cambios que experimentó el sistema. Para el gráfico real, consulte Kubitschek 1974.) Los aumentos y disminuciones reflejan la ocurrencia de mutaciones dentro de las cepas en el quimostato. El aumento inicial en la frecuencia alélica de células resistentes ocurre porque una mutación se produce dentro de una cepa resistente a T5 que la convierte (y a sus descendientes) en las células de crecimiento más rápido en la cultura. Mientras esta cepa siga siendo la de crecimiento más rápido, su representación en la población aumentará. Eventualmente, una mutación favorable diferente ocurre en una célula que es sensible a T5, lo que la convierte (y a sus descendientes) en las células de crecimiento más rápido en la cultura. Esto causa que la frecuencia de resistencia a T5 disminuya. Más tarde, una mutación diferente ocurre en una cepa resistente a T5 que la convierte en la cepa de crecimiento más rápido. Su frecuencia aumenta, y así sucesivamente.

Es importante notar aquí que en este ambiente, la sensibilidad y la resistencia a la infección por T5 son rasgos neutrales. Como no hay T5 en el ambiente, la resistencia no proporciona una ventaja. Pero tampoco parece proporcionar mucha desventaja. Si proporcionara una desventaja, las células resistentes se eliminarían del quimostato. En este ambiente, es selectivamente neutro. Las mutaciones en otros genes causan que algunas células tengan una tasa de crecimiento más alta. Solo se trata de si estas mutaciones ocurren primero en células resistentes o sensibles lo que determina si la frecuencia de células resistentes a T5 aumenta o disminuye. Es un efecto de arrastre - el gen de resistencia a T5 simplemente va en el viaje junto con los genes que causan las fluctuaciones.

Ahora, en un entorno diferente, el valor de la mutación que produce resistencia a la infección por un virus podría tener un valor totalmente distinto. Chao et al. (1977) cultivaron E. coli B de tipo salvaje en un quimostato. Una vez que el recipiente alcanzó el estado estacionario, lo inocularon con el bacteriófago T7. Las bacterias son sensibles a la infección por T7. No hace falta decir que T7 creció como loco sobre las bacterias. Después de un corto tiempo, sin embargo, apareció una mutación atribuible a un solo gen en un sitio de receptor de la superficie celular que otorgó a las bacterias una resistencia completa al T7. Esta cepa bacteriana fue designada B1. Poco después de esto, ocurrió una mutación en el virus que le permitió infectar la cepa B1 (cepas T7.1). Una segunda mutación ocurrió en B1 que la hizo resistente a esta segunda cepa viral, así como a la cepa viral original (cepas B2). Todas estas cinco criaturas coexistieron felizmente en el mismo quimostato.

Si estas mutaciones son favorables o perjudiciales depende del entorno en el que se coloquen los organismos. En un entorno que contiene T7, E. coli B1 o E. coli B2 pueden sobrevivir mientras que E. coli B sufre una mortalidad tremenda. Pero las cepas mutantes pagan un precio. No son tan rápidas en la absorción de nutrientes como el tipo salvaje y, en consecuencia, no pueden crecer tan rápidamente. En experimentos de competencia en entornos libres de fagos, E. coli B gana cada vez. Por lo tanto, si una mutación que confiere resistencia a T7 es beneficiosa depende de:

1. si existe T7 en el ambiente, y
2. si no existe, si hay conspecíficos sensibles presentes.

Ha habido una cantidad considerable de trabajo sobre la resistencia de las bacterias al bacteriófago que respalda esto. Parte de ello se revisa en Lenski (1987).

La presencia de un depredador en un sistema de cultivo continuo puede ejercer una fuerte selección sobre los organismos que se están cultivando. Cuando aparecen mutaciones en las presas que confieren resistencia a la depredación, estas pueden propagarse a través del quimostato bastante rápidamente —¡en tiempo real! Esto se ha observado en muchos de los estudios cuyos resultados se reportan en la literatura sobre cultivos continuos.

Shikano et al. (1990) observaron un cambio morfológico importante en una bacteria gramnegativa no identificada cuando se cultivó en cultivo semicontinuo con un depredador. El cultivo semicontinuo es una técnica de cultivo donde los organismos se cultivan en un matraz mixto. Periódicamente, se extrae un volumen fijo de medio y organismo y se reemplaza con medio fresco. Este tipo de sistema alcanza un estado pseudostacionario similar al estado estacionario encontrado en un quimostato. En este estudio, se cultivó una bacteria en forma de varilla amotil y corta (1,5 micrómetros) con el depredador ciliado Cyclidium. Las transferencias de medio ocurrieron cada séptimo día. Después de 8 a 10 transferencias, aparecieron células bacterianas largas (hasta 20 micrómetros) en cultivos que tenían el ciliado. Estas células carecían de tabiques transversales. Coexistieron con una morfología más corta. Después de la aparición de la forma larga, la densidad de ciliados en los matraces experimentales disminuyó. Los experimentos de alimentación mostraron que los ciliados se alimentaron preferentemente de las células más cortas.

Para probar si el cambio en la bacteria fue un cambio genético, Shikano et al. (1990) examinaron las distribuciones de tamaño de las células en 30 colonias derivadas de un frasco experimental. La distribución de frecuencias de los tamaños de las células cortas en los frascos fue indistinguible de las de los controles y la cepa parental. La distribución de frecuencias de los tamaños para las células largas fue considerablemente más amplia. El hecho de que las colonias hijas derivadas de colonias de células largas muestren la misma distribución de longitudes celulares que las colonias de células largas de los frascos experimentales sugiere que este cambio en la morfología refleja un cambio genético.

La selección de formas filamentosas por parte de un predatorio fagotrófico parece ser común en bacterias. Pernthaler et al. (1997) reportaron la aparición de una forma filamentosas de un miembro no identificado de las beta-proteobacterias cuando se añadió el flagelado predatorio Bodo saltans a un quimostato que cultivaba un ensamblaje bacteriano mixto. Filamentos similares han sido observados al aparecer cuando E. coli se cultiva en un quimostato con el flagelado predatorio Poterioochromonas malhamensis (Gillott et al. 1993). Dentro de unos 5 días aparecieron filamentos no septados de hasta 100 micrómetros de longitud. Muchos eran tan largos que el flagelado no podía ingerirlos completamente. (Nota: He realizado algunos estudios de alimentación con esta cepa. Tengo videos de flagelados intentando engullir un filamento largo, empujando el filamento a través de sí mismo hasta que todo el desastre parece una gallina en el tallo de una planta de goldenrod y finalmente empujando el filamento fuera de sí mismo como una flecha disparada desde un arco.) E. coli se sabe que produce filamentos como este como resultado de la exposición a radiación o agentes químicos durante mucho tiempo (Deering 1958, Curry y Greenberg 1962, Hoffman y Frank 1963, Adler y Hardigree 1964). El mecanismo parece ser una mutación en la formación de paredes transversales (Begg y Donachie 1985).

Nakajima y Kurihara (1994) produjeron una mutación favorable diferente en E. coli. Cultivaron las bacterias en un quimiostato con el ciliado depredador Tetrahymena thermophila. Dentro de los 15 días de inoculación de los ciliados, aparecieron cadenas de células de E. coli de tamaño normal. Este cambio morfológico duró durante varias siembras en agar. De nuevo, la nueva forma proporciona protección contra la depredación.

Van den Ende (1973) introduce el depredador ciliado Tetrahymena pyriformis en un quimostato que contiene la bacteria Klebsiella aerogenes creciendo en estado estacionario. Durante el período de 140 a 200 horas tras la inoculación con el depredador, la morfología de la colonia bacteriana cambió de una apariencia mucosa normal a una apariencia vítreo. Esto reflejó la pérdida de la cápsula mucosa de la bacteria. Las bacterias comenzaron a adherirse a las paredes del recipiente de cultivo en este momento. No se observó crecimiento en las paredes en los controles. El cambio morfológico parece ser una adaptación que permite a las bacterias utilizar la pared como refugio de la depredación. Esto está respaldado por un cambio que van den Ende observó en la distribución de tamaños de los ciliados. Al inocular, los ciliados mostraron una distribución de longitudes que oscilaba entre 40 y 200 micrómetros. Después de 800 horas en el quimostato, pocos ciliados superaron los 60 micrómetros de longitud. Esto parece deberse al hambre.

En los casos anteriores, aparecieron mutaciones que otorgaron resistencia a la depredación. También se han observado mutaciones que confieren resistencia a parásitos en estudios de bacterias que crecen en quimostatos. Varon (1979) introdujo la bacteria parásita Bdellovibrio en un quimostato con la bacteria luminiscente Photobacterium leiognathi creciendo en estado estacionario. Dentro de seis días apareció una nueva cepa del hospedador que era resistente al ataque del parásito. Este mutante coexistió en la cultura con una forma similar a la cepa original. Normalmente P. leiognathi crece en parejas de células en forma de bastón y forma colonias translúcidas. La cepa mutante crece en cadenas de células ovaladas y forma colonias opacas. Los ensayos de placa mostraron que la eficiencia de siembra de la suspensión de Bdellovibrio sobre cultivos del mutante era al menos 10⁷ veces menor que sobre la cepa original o sobre las células de tipo salvaje de la cultura. El examen de una suspensión mixta de parásito y hospedador utilizando microscopía de contraste de fases mostró que las células de tipo salvaje eran atacadas inmediatamente tras la mezcla por Bdellovibrio, mientras que las células mutantes permanecían intactas. Estudios de cultivo en lotes mostraron que bajo condiciones de cultivo similares, la cepa mutante tiene una tasa de crecimiento mucho menor que la bacteria de tipo salvaje.

Esto concluye lo que voy a discutir sobre los procariotas. Varios conclusiones parecen emerger de estos estudios. Primero, dado el crecimiento exponencial y los grandes tamaños poblacionales, muchas mutaciones parecen ocurrir en las poblaciones bacterianas. Cuando las bacterias bajo estas condiciones se someten a una fuerte selección, mediante medios como la introducción de un depredador o un parásito, las adaptaciones que contrarrestan el efecto del agente selectivo aparecen rápidamente y se propagan a través de la población. Esto no podría ocurrir a menos que las mutaciones que confieren estos beneficios estuvieran apareciendo. Esto debe ser el caso cuando consideramos que la práctica estándar en microbiología es iniciar cultivos a partir de colonias individuales en placas de agar - colonias que representan los descendientes de una sola célula. Si la mutación es beneficiosa depende del ambiente en el que se encuentra el mutante. En presencia del agente selectivo (por ejemplo, un depredador), la mutación es beneficiosa. En un ambiente diferente, la mutación puede ser perjudicial. Un efecto común de las mutaciones que confieren resistencia a depredadores y parásitos parece ser una disminución de la tasa máxima de crecimiento de las bacterias mutantes. En al menos algunos casos (por ejemplo, E. coli y los fagos T), esto resulta de la misma mutación que produce resistencia y reduce la capacidad de absorber nutrientes. En cualquier caso, la aparición de mutaciones beneficiosas parece ocurrir en cultivo continuo en un número de especies bacterianas y es probablemente un fenómeno general.

Opino que estas conclusiones también se aplican a los eucariotas. Discutiré algunos ejemplos del trabajo realizado aquí en el Laboratorio de la Contracultura para respaldar esta afirmación.

Chlorella vulgaris es una alga verde unicelular común que se utiliza como "ratón de laboratorio" en laboratorios de todo el mundo. Hemos cultivado la misma cepa durante miles de generaciones en agar y en cultivo líquido sin que pierda su morfología unicelular. Docenas a cientos de laboratorios han realizado esto. Culturas de C. vulgaris unicelulares en estado estacionario fueron inoculadas con el depredador Ochromonas velliaca, un flagelado fagotrófico. En menos de 100 generaciones, una forma multicelular de Chlorella se volvió dominante en el cultivo. (Boraas 1983b, Boraas et al. 1998). La alga primero formó cúmulos globulares de decenas a cientos de células. Después de 10-20 generaciones en presencia del flagelado, predominaron las colonias de ocho células. Estas colonias mantuvieron la morfología de ocho células indefinidamente en cultivo continuo y cuando se sembraron en agar. La base del cambio parece ser un cambio en la pared celular. La división celular en Chlorella normal ocurre dentro de la pared celular de la célula madre. La célula sufre 1-4 divisiones para formar 2-16 células hijas. Esto es seguido por una división de la pared celular materna y la dispersión de las células neonatales. En un cultivo, las paredes celulares maternas vacías están intercaladas con células completas en una proporción de aproximadamente 1:4. Las paredes celulares maternas vacías no se encuentran en cultivos de la forma multicelular. Las colonias están encerradas en una "membrana" que parece ser material de pared celular modificado.

Como se observó en los casos bacterianos, esta mutación proporcionó a Chlorella resistencia a la depredación a costa de la tasa de crecimiento. Las colonias neonatales son apenas lo suficientemente pequeñas para ser engullidas por Ochromonas. Después de haber crecido ligeramente, son demasiado grandes para ser comidas. En presencia del depredador, la forma colonial de Chlorella desplaza a la forma unicelular y persiste. Cuando el depredador no está presente, la forma unicelular desplaza a la forma colonial. Esto tiene sentido ya que la forma colonial tiene menos superficie expuesta al medio ambiente disponible para la absorción de nutrientes que la forma unicelular.

También existe evidencia de que las mutaciones ocurren y son seleccionadas en animales cultivados en quimostatos y sistemas relacionados. Boraas (1983a) observó varios cambios en el rotífero Brachionus calyciflorus cuando fue cultivado durante 24 meses en un quimostato. El tamaño corporal medio adulto del animal disminuyó constantemente con el tiempo. Los rotíferos dejaron de producir machos y huevos de reposo después de 1-2 meses de cultivo continuo, lo que sugiere que el ambiente del quimostato seleccionó en contra de la reproducción sexual. Después de 2-3 meses en el cultivo, la sexualidad no pudo ser inducida en animales retirados del cultivo. Parece que han perdido la capacidad de someterse a la reproducción sexual.

Bennett y Boraas (1988, 1989) observaron cambios aún más notables en la misma especie de rotífero cuando se cultivó en un turbidostato. Un turbidostato es una variante del quimostato. Mientras que un quimostato está diseñado para un suministro constante de medio, un turbidostato está diseñado para mantener a los organismos en una concentración constante. Un sensor de turbidez mide la concentración de organismos en el cultivo. Cuando esta supera un valor predeterminado, se añade más medio. En el estudio de Bennett y Boraas, el sensor medía la concentración de alimento residual (algas) en el cultivo (Boraas y Bennett 1988). Cuando esta caía por debajo de cierto nivel, se añadía más. Este tipo de sistema de cultivo permite que los organismos crezcan a la tasa máxima fisiológicamente posible en un entorno dado y selecciona una tasa de crecimiento rápida. En un quimostato, el investigador elige la tasa de crecimiento a la que crecen los organismos y la densidad poblacional es una variable de respuesta; en un turbidostato, el investigador elige la densidad poblacional y los organismos crecen tan rápido como pueden.

Bennett y Boraas observaron que los rotíferos experimentaron varios cambios. El resultado de estos cambios fue una cepa de rotíferos de rápido crecimiento. Durante más de 8 meses en un quimostato, la tasa máxima de crecimiento de los rotíferos aumentó de 0,053 h^-1 a 0,080 h^-1. Este cambio persistió incluso cuando los animales se cultivaron durante más de 100 generaciones en un quimostato a la tasa lenta de crecimiento de 0,009 h^-1. Hubo un cambio en la fecundidad hacia clases de edad más jóvenes en la cepa de rápido crecimiento. La longevidad de la cepa de rápido crecimiento fue un 28% menor que la longevidad en la cepa parental. El tiempo de desarrollo del huevo fue más corto y el volumen del huevo fue considerablemente menor en la cepa de rápido crecimiento. Como se observa en el estudio de Boraas (1983a), los adultos fueron más pequeños y se perdió la sexualidad.

El ejemplo de los rotíferos muestra cambios en los caracteres del ciclo de vida que están bajo control genético. Estos ejemplos sugieren que el argumento formulado para los procariotas puede extenderse a los eucariotas.

Notas

[1] De hecho, existen dos variedades diferentes de polillas oscuras, con la oscuridad determinada por genes distintos.

[2] No hay nota [2]. Consulte [2] para más detalles.

[3] Las proteínas son los compuestos químicos principales en la célula. Existen dos tipos principales de proteínas, proteínas estructurales y enzimas. Típicamente, una enzima está optimizada para realizar una operación química simple sobre otro compuesto (el sustrato). Sin embargo, también puede realizar operaciones con mucha menor eficiencia sobre otros sustratos. Un cambio en una enzima a menudo altera su eficiencia sobre sustratos alternativos; también puede cambiar las condiciones óptimas en las que ocurre la reacción, por ejemplo, la temperatura o el pH.

Los organismos diploides tienen dos copias de cada gen. Cuando ocurre una mutación en una de las copias, el organismo puede tener alelos alternativos con propiedades diferentes. En algunos entornos, los organismos con copias de ambos alelos (se dice que son heterocigotos para el gen) tendrán una ventaja.

[4] El genoma humano tiene 3 mil millones de pares de bases. La tasa promedio de mutaciones puntuales es de aproximadamente 20-30 por mil millones por individuo. Casi todas las mutaciones puntuales en organismos multicelulares son estrictamente neutrales. En los seres humanos, el 90-97% del ADN es "ADN basura" que no hace nada (lo mejor que se puede determinar). Un tercio de los cambios en los codones (secciones de ADN que codifican proteínas) son silenciosos; es decir, el ADN cambia, pero el aminoácido codificado permanece igual. Por lo tanto, el 93-98% de todas las mutaciones puntuales en humanos son estrictamente neutrales.

De los restantes 2-7%, casi todos son también neutrales. Una proteína típica es una secuencia de aproximadamente 1.000 aminoácidos que se pliega alrededor de un sitio de reacción que consiste en unos 50 aminoácidos. Los cambios en el sitio de reacción tienen un fuerte efecto en las propiedades de la proteína; los cambios en otros lugares a menudo no tienen efecto a menos que afecten el patrón de plegamiento. Como resultado, menos del 1% de las mutaciones puntuales están sujetas a selección natural. [7]

[5] Tampoco hay nota 5.

[6] Un rasgo es una característica física de un organismo. Los rasgos de un organismo están determinados por una combinación de sus genes y por sus respuestas a su entorno. El efecto de los genes sobre los rasgos a menudo es muy indirecto.

[7] La mayoría de los números relacionados con el tamaño del genoma efectivo, el número de genes y el tamaño promedio de los genes son aproximados y aún se están refinando.

Se han secuenciado completamente varios genomas, tanto bacterianos como eucariotas. El tamaño promedio de las proteínas es de aproximadamente 350 aminoácidos (1050 pares de bases).

Las estimaciones más antiguas del número de genes en el genoma humano se sitúan en el rango de 50 a 100 mil. Las estimaciones más recientes, utilizando datos del proyecto del genoma, son de aproximadamente 60 a 70 mil.

Las estimaciones del tamaño del genoma efectivo varían. Drake proporciona una estimación de 80.000.000 de pares de bases de ADN codificante. El número puede ser tan bajo como el 3% (Drake) o tan alto como el 10% (estimaciones anteriores). El asunto se complica por el hecho de que un porcentaje (desconocido) del ADN no codificante no es basura.

Estimar las tasas de mutación no es sencillo. Debe entenderse que las estimaciones actuales son extrapolaciones de secciones muestreadas en los genomas. Además, las tasas de mutación varían para diferentes sitios. Sin embargo, diferentes técnicas parecen producir consistentemente estimaciones de 1 a 6 mutaciones no silenciosas por punto en el ADN codificante por individuo en humanos. El número total de mutaciones por punto por individuo es mucho mayor (Drake da ~64; otras estimaciones son del mismo orden), pero, como se discute en nota 4, casi todas estas son o bien silenciosas o bien se encuentran en ADN no codificante (basura).

[8] Los porcentajes de ocurrencia de diferentes alelos en una población siempre fluctúan porque los individuos diferentes tienen diferentes números de descendientes. En especies diploides como las nuestras, existe una fuente adicional de aleatoriedad; cada descendiente recibe una combinación diferente de genes de sus padres. No solo los porcentajes fluctúan, sino que pueden, por azar, derivar de una proporción a otra.

Este cambio aleatorio es lo que se entiende por deriva genética. Cuando un alelo particular es beneficioso en comparación con otro, la fluctuación será sesgada; este movimiento sesgado de los cambios en las proporciones se llama selección natural.

[9] Si utilizamos los números del apéndice I, el tamaño efectivo del genoma (para los humanos) es de aproximadamente 80.000.000 de pares de bases y el número promedio de mutaciones puntuales en el genoma efectivo es de aproximadamente 4. Esto resulta que cada par de bases en el genoma efectivo mutará aproximadamente una vez en cada 20.000.000 de individuos.

Esto significa que en especies con poblaciones grandes, como los seres humanos (actualmente), cada mutación puntual relevante aparece en la especie. Por otro lado, dado un grupo pequeño como una tribu de cazadores-recolectores, una mutación dada probablemente no aparecerá en la tribu.

Apéndice I - Frecuencia de mutaciones

Cuando hablamos de la frecuencia de las mutaciones, debemos distinguir entre la tasa de mutación para el genoma completo y la tasa de mutación para el genoma efectivo (el 10% que no es ADN basura). En Genetics 148:1667-1686, abril de 1998) John W. Drake et al estiman que el cigoto humano promedio tiene aproximadamente 64 mutaciones, la mayoría de las cuales ocurren en el ADN "basura".

De las tablas 4 y 5 en "Tasas de mutación espontánea", de JW Drake et al, Genetics 148:1667-1686 (abril, 1998):

Observe que para los humanos, el número de divisiones celulares antes de la formación del espermatozoide en un hombre de 30 años es de aproximadamente 400. Esto resulta en aproximadamente 1,6 mutaciones por célula espermática.

En el número del 28 de enero de 1999 de Nature, en el artículo "High genomic deleterious mutation rates in hominids" Walker y Kneightey estiman que la tasa de mutación en el genoma efectivo es un poco más alta, 4,2 mutaciones por individuo, de las cuales 1,6 son deletéreas. Consulte nota 7 para una discusión adicional.

Apéndice II - Una mutación favorable, resumen de artículo

Arterioscler Thromb Vasc Biol 1998 Abr;18(4):562-567. "Niveles de PAI-1 en la población general sin evidencia clínica de aterosclerosis: relación con determinantes ambientales y genéticos", por Margaglione M, Cappucci G, d'Addedda M, Colaizzo D, Giuliani N, Vecchione G, Mascolo G, Grandone E, Di Minno G; Unita' di Trombosi e Aterosclerosi, IRCCS Casa Sollievo della Sofferenza, San Giovanni Rotondo (FG), Italia.

Resumen:

Los niveles plasmáticos del inhibidor del activador del plasminógeno-1 (PAI-1) han estado consistentemente relacionados con un polimorfismo (4G/5G) del gen del PAI-1. La vía renina-angiotensina desempeña un papel en la regulación de los niveles plasmáticos del PAI-1. Un polimorfismo de inserción (I)/deleción (D) del gen de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) ha estado relacionado con los niveles plasmáticos y celulares de ECA. En 1032 empleados (446 hombres y 586 mujeres; de 22 a 66 años) de un hospital en el sur de Italia, investigamos la asociación entre el polimorfismo 4G/5G del PAI-1 y las variantes del gen ECA I/D y los niveles plasmáticos del antígeno PAI-1. Ninguno de los individuos inscritos presentaba evidencia clínica de aterosclerosis. En el análisis univariado, los niveles de PAI-1 fueron significativamente más altos en hombres (P<.001), consumidores de alcohol (P<.001), fumadores (P=.009) y homocigotos para el alelo de deleción del gen del PAI-1 (4G/4G) (P=.012). El análisis multivariado documentó el efecto independiente sobre los niveles plasmáticos de PAI-1 del índice de masa corporal (P<.001), triglicéridos (P<.001), sexo (P<.001), polimorfismo 4G/5G del PAI-1 (P=.019), hábito de fumar (P=.041) y genotipo ECA I/D (P=.042). Por lo tanto, además de los marcadores de resistencia a la insulina y el hábito de fumar, las variantes génicas del PAI-1 y la ECA explican una parte significativa de la variabilidad entre individuos de las concentraciones circulantes del antígeno PAI-1 en una población general sin evidencia clínica de aterosclerosis. [Texto completo]

Apéndice III - Una mutación favorable - Resumen de la revista

J Biol Chem 1985 Dec 25;260(30):16321-5. "Apolipoproteína AIMilano. Unión y disociación aceleradas de lípidos de una variante de apolipoproteína humana," por Franceschini G, Vecchio G, Gianfranceschi G, Magani D, Sirtori CR.

Resumen:

Las propiedades de unión a lípidos de la apolipoproteína (apo) AIMilano, una variante molecular de la apolipoproteína humana AI, caracterizada por la sustitución Arg173----Cys, fueron investigadas mediante el uso de liposomas de dimiristoilfosfatidilcolina. Tanto la variante AIMilano como la AI normal se incorporan en la misma proporción en complejos estables aislados por filtración en gel, mostrando dimensiones y estequiometrías similares. Una mayor afinidad de la apo-AIMilano por la dimiristoilfosfatidilcolina se sugiere por la tasa de asociación más rápida de la apoproteína variante en comparación con la AI normal; de manera similar, la apo-AIMilano se desplaza más fácilmente por clorhidrato de guanidina de los complejos aislados de dimiristoilfosfatidilcolina-apoproteína. Cuando se investigó la estructura secundaria de la apo-AIMilano mediante espectrofluorometría y dicroísmo circular, se detectó una longitud de onda de pico de fluorescencia más alta y un contenido de hélice alfa menor en la apoproteína variante en comparación con la AI normal. La sustitución Arg173----Cys en la AIMilano altera drásticamente la naturaleza anfipática del fragmento de hélice alfa modificado de la apoproteína AI. La tasa de asociación con lípidos se acelera por un aumento en la exposición de residuos hidrofóbicos. La estabilidad reducida de las partículas de lípido-apoproteína posiblemente está mediada por una reducción en el número de segmentos helicoidales involucrados en la asociación con lípidos. La alta flexibilidad de la apolipoproteína AIMilano en la interacción con lípidos puede explicar su catabolismo acelerado y las posiblemente mejoradas capacidades de captación de lípidos tisulares. [Texto completo]

Apéndice IV - Selección para resistencia al VIH - Resumen de la revista

Am J Hum Genet 1998 Jun;62(6):1507-15. por JC Stephens et al.

Resumen:

La delección CCR5-Delta32 aniquila el quimiocina CCR5 y el coreceptor del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)-1 en células linfoideas, lo que conduce a una fuerte resistencia contra la infección por el VIH-1 y el SIDA. Una encuesta de genotipos de 4.166 individuos reveló un clino de frecuencias alélicas del alelo CCR5-Delta32 del 0% al 14% a través de Eurasia, mientras que el variante está ausente entre los grupos étnicos nativos africanos, de los indios americanos y del este de Asia. El análisis de haplotipos de 192 cromosomas caucásicos reveló un fuerte desequilibrio de ligamiento entre CCR5 y dos loci de microsatélites. Mediante el uso de la teoría de coalescencia para interpretar la genealogía de haplotipos modernos, estimamos que el origen del haplotipo ancestral que contiene CCR5-Delta32 fue hace aproximadamente 700 años, con un rango estimado de 275 a 1.875 años. El clino geográfico de las frecuencias de CCR5-Delta32 y su reciente aparición son consistentes con un evento selectivo histórico fuerte (por ejemplo, una epidemia de un patógeno que, como el VIH-1, utiliza CCR5), impulsando su frecuencia hacia arriba en las poblaciones caucásicas ancestrales. [Texto completo]

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Agradecimientos

Deseo agradecer a Larry Moran, Rich Daniel, Tedd Hadley, Allen Gathman, Mike Coon, Robin Goodfellow, Mike Syvanen, Joe Boxhorn, Mark Isaak, Pete Dunkelberg y Adam Noel Harris por sus sugerencias y comentarios útiles.