Introducción:

En la década de 1980 se descubrió que una pequeña comunidad italiana tenía una versión mutante de una proteína, llamada Apolipoproteína AI (Apo-AI), que se asocia con un menor riesgo de arteriosclerosis (arterias obstruidas), infarto de miocardio y accidente cerebrovascular (1). La reducción del riesgo en estas personas se ha atribuido a la proteína mutante (conocida como el alelo Milano de la Apolipoproteína AI, de ahora en adelante referida como Apo-AIM), y la Apo-AIM a menudo se ha utilizado como ejemplo de una mutación beneficiosa.

La Apo-AI es una proteína ligadora de lípidos y es el componente principal de las partículas de Lipoproteína de Alta Densidad (HDL), las cuales desempeñan un papel importante en la eliminación del colesterol de las células. Investigaciones detalladas posteriores sobre la mutación Apo-AIM han demostrado que posee una función biológica mejorada que contribuye directamente a reducir la incidencia de enfermedades cardiovasculares en los individuos que la portan.

Sin embargo, Answers in Genesis tiene una respuesta a comentarios (último acceso 2/05/2003 [ver Nota]), que afirma que la mutación no proporciona evidencia para la evolución ya que ha perdido "especificidad" (y por implicación ha perdido "información"). AiG afirma adicionalmente que la mutante Apo-AIM está limitada en su capacidad para formar partículas de HDL útiles. La base para estas afirmaciones parece ser dos comunicados de prensa (2,3), en lugar de la literatura primaria.

Estos comunicados de prensa no son del todo precisos y parecen haber sido sustancialmente malinterpretados. Contrario a lo que afirma AiG, la Apo-AIM es una proteína completamente funcional que reduce el riesgo de arteriosclerosis y enfermedades cardiovasculares mediante diversos mecanismos (4). En un experimento donde se infundieron partículas de HDL reconstituidas de Apo-AIM en conejos con arteriosclerosis, los conejos presentaron menos y menos extensas placas (4). Hubo una disminución del colesterol aórtico y una reducción de la proliferación celular (ambos factores mejoran la flexibilidad de la pared celular (4)).

Aunque no se comprenden por completo todas las acciones antiateroscleróticas de Apo-AIM, ahora sabemos de dos mecanismos principales involucrados en su acción. Apo-AIM estimula activamente la eliminación de colesterol de las células (5), y su capacidad antioxidante también previene algunos de los daños inflamatorios en la arteriosclerosis (6). AiG se ha centrado en la actividad antioxidante (posiblemente debido a su prominencia en el comunicado de prensa del Departamento de Energía de los Estados Unidos (DOE) (2)), alegando que esto representa una pérdida de especificidad. En las siguientes secciones examinaremos más de cerca las afirmaciones de AiG.

¿Son los dímeros de Apolipoproteína AI-M de utilidad restringida?

En la página de AiG se afirma:

"Un aminoácido ha sido reemplazado con un residuo de cisteína en una enzima que normalmente ensambla lipoproteínas de alta densidad (HDL), las cuales están involucradas en la eliminación del colesterol 'malo' de las arterias. La forma mutante de la enzima es menos efectiva en lo que está supuesta a hacer, pero sí actúa como un antioxidante, lo cual parece prevenir la aterosclerosis (endurecimiento de las arterias). De hecho, debido al añadido -SH en la cisteína, el 70% de las enzimas fabricadas se unen en pares (llamados dímeros), restringiendo su utilidad."

Esta afirmación contiene una serie de imprecisiones y errores. La Apo-AI es una proteína que se une a lípidos (no una enzima) que forma complejos con otras proteínas (como la Apo-AII) y lípidos para formar partículas de HDL. La Apo-AI puede asociarse consigo misma y normalmente forma cantidades moderadas de dímeros, trímeros y tetrameros, además de estar en forma monomérica, produciendo partículas de HDL en un rango de tamaños (7). En la Apo-AIM, el aminoácido básico arginina (R) en la posición 173 ha sido mutado a un aminoácido que contiene azufre, cisteína (C; R173C). Esto resulta en una mayor capacidad para formar dímeros estables que la Apo-AI, ya que las dos cisteínas pueden formar un enlace químico entre sí a través de estos grupos de azufre (7).

A pesar de la afirmación de AiG de que la formación de dímeros resulta en restringir su utilidad (esta afirmación no aparece en ninguno de los comunicados de prensa), de hecho son completamente funcionales. La eliminación de colesterol de las células ocurre principalmente a través del transporte inverso de colesterol (RCT). El primer paso en el RCT es la efusión de colesterol no esterificado desde las células hacia aceptores adecuados, normalmente apolipoproteínas (con o sin lípidos ya unidos). Esto ocurre a través de dos mecanismos distintos: a) interacción inespecífica de aceptores de lipoproteínas con la célula y difusión de colesterol desde la membrana celular hacia la superficie de la lipoproteína, y b) interacción de apolipoproteínas libres de lípidos con sitios de aceptación específicos en la superficie celular. El colesterol luego difunde hacia las apolipoproteínas. Ambos mecanismos dependen de la estructura de la Apo-AI.

Los dímeros de Apo-AIM se unen al sitio de unión específico para Apo-AI (lecitina:colesterol aciltransferasa; LCAT) con la misma eficiencia que el Apo-AI (5,7) y estimulan la efusión de colesterol (5,8). Los dímeros de Apo-AIM forman partículas de HDL tan fácilmente como los monómeros de Apo-AI (7), y el HDL formado a partir de Apo-AIM estimula la efusión de colesterol con mayor eficiencia que el HDL formado a partir de monómeros de Apo-AI (5,8). El HDL que contiene Apo-AIM también es mucho más eficiente para inhibir la esterificación del colesterol por la acilCoA:colesterol aciltransferasa microsomal (ACAT), que el HDL que contiene Apo AI (5). Esto resulta en que se libere más colesterol de la membrana para su efusión hacia las partículas de HDL.

Apo-AIM sí forma un rango de tamaño más restringido de HDL, con tamaños predominantes de 7,8, 12,7 nm (y una forma rara de 10,8 nm), mientras que Apo-AI forma partículas de 7,8, 9,6, 12,7 y (sobre todo solo visibles a altas concentraciones lipídicas) 17,6 nm (7). Esto se debe en parte a que, como se mencionó anteriormente, Apo-AI puede formar dímeros y oligómeros superiores, mientras que Apo-AIM solo puede formar dímeros y tetrameros. Nótese nuevamente que el Apo-AI normal puede y sí se dimeriza, y el Apo-AI dimerico se incorpora en las partículas de HDL del mismo modo que el Apo-AIM dimerico. A pesar del rango de tamaño restringido, las HDL formadas por dímeros de Apo-AIM son funcionales (5,8,7). Si bien se afirmó en el comunicado de prensa del DOE (2) que la dimerización es responsable de la deficiencia de HDL observada en personas que portan el gen Apo-AIM, los dímeros son en realidad más estables que los monómeros de Apo-AI (9); de hecho, parte de su capacidad para reducir el riesgo de arteriosclerosis puede deberse a su estabilidad, lo que resulta en que permanezcan circulando por más tiempo, limpiando más colesterol y activando lo que sea que activen para inhibir la proliferación celular (9). Por lo tanto, podemos ver que los dímeros de Apo-AIM no están restringidos en su utilidad y sí forman partículas de HDL plenamente funcionales. Estas partículas de HDL de dímeros de Apo-AIM son más estables que las partículas de HDL de Apo-AI (9), y son mejores que las partículas de HDL de Apo-AI para estimular la efusión de colesterol (5,8).

¿Es la actividad antioxidante de Apo-AIM no específica?

Aunque AiG admite que Apo-AIM ha adquirido una nueva función, la capacidad antioxidante, sostienen que esto conlleva un costo en términos de especificidad.

"Ahora, al ganar una actividad antioxidante, la enzima ha perdido la actividad para producir HDLs. Por lo tanto, la enzima mutante ha sacrificado mucha especificidad. Dado que la actividad antioxidante no es una actividad muy específica (una gran variedad de químicos simples actuarán como antioxidantes), parece que el resultado neto de esta mutación ha sido una enorme pérdida de especificidad, o, en otras palabras, información. Esto es exactamente lo que esperaríamos con un cambio aleatorio."

Como hemos visto, Apo-AIM no ha perdido la capacidad de producir HDL, por lo que no ha sacrificado la especificidad. De hecho, dado que las partículas de HDL de Apo-AIM son más efectivas para promover la eliminación de colesterol de las células, se podría razonablemente afirmar que ha habido un aumento en la especificidad. Sin embargo, ¿es la actividad antioxidante de Apo-AIM no específica? La actividad antioxidante es poseída por una serie de pequeñas moléculas, pero también lo es la hidrólisis de proteínas (catalizada por pequeñas moléculas como el aminoácido serina), la esterificación y prácticamente todas las actividades enzimáticas importantes. Lo que importa en cierta medida es si existe una secuencia específica que una un sustrato para entregarlo al aminoácido antioxidante (de la misma manera en que la secuencia del sitio catalítico en una enzima de hidrólisis de proteínas entrega el sustrato a la serina catalítica). ¿Es la actividad antioxidante de Apo-AIM específica de sustrato y de secuencia?

La respuesta es sí. El efecto antioxidante depende de la secuencia. La mutación de Milán (R173C) es mucho más efectiva para inhibir la oxidación de lípidos que otra mutación, la mutación de París (R151C) (6). También existe especificidad de sustrato. Ninguna de las dos mutaciones puede eliminar aniones superóxido en solución acuosa (6), lo que sugiere que la mutación R->C no genera un antioxidante genérico, sino un antioxidante específico y dirigido que solo funcionará de una manera específica. Ninguna de las mutaciones es capaz de prevenir la oxidación de una proteína de control (citocromo c) (6), por lo que la mutación es específica para sustratos lipídicos. Estudios adicionales (10) han indicado que los pequeños péptidos derivados de estas regiones (aminoácidos 167-R173C-184 y 145-R151C-162) también retienen la especificidad para lípidos, indicando que no es simplemente la presencia de la cisteína, sino la posición de la cisteína dentro de las restricciones estructurales de la proteína, lo que confiere las propiedades antioxidantes saludables. Así podemos ver que las propiedades antioxidantes son específicas, en el sentido de que dependen del sustrato y de la secuencia.

La respuesta de AiG también implica que la dimerización de Apo-AIM es irreversible. De hecho, la dimerización de cisteína es una reacción fácilmente reversible y se utiliza como mecanismo de control en varias proteínas (por ejemplo, HSP33 (11)). La formación de dímeros es reversible mediante la exposición a entornos reductores (6), y aunque la unión a placas arterioscleróticas coloca al Apo-AIM HDL en un entorno oxidante, el Apo-AI HDL también se une a una serie de otros entornos celulares donde ocurren reacciones acopladas de reducción-oxidación que revierten específicamente la dimerización de cisteína. Además, los disulfuros (R-S-S-R, donde R es un compuesto orgánico o una proteína) también son antioxidantes en ciertas circunstancias. Los compuestos R-S-S-R son perfectamente capaces de actuar como sumideros para la oxidación de electrones (12).

¿Representa la mutación Apo-AIM una pérdida de información?

La página de AiG afirma que las mutaciones que aumentan la información son requeridas para la evolución. El concepto de "información" es problemático en biología, ya que la mayoría de las medidas solo captan imperfectamente aspectos clave del cambio genético. Los biólogos prefieren pensar en términos de número de genes y función de genes/proteínas. Aunque un aumento en el número de genes y función no es requerido (los parásitos que han perdido genes se las arreglan bastante bien), ha ocurrido un aumento en el número de genes. Ciertamente, el vertebrado promedio tiene más genes codificantes de proteínas que los gusanos o insectos, y estos a su vez tienen más genes codificantes de proteínas que la levadura unicelular. La base de este aumento es en gran parte mediante la duplicación de genes preexistentes. Por ejemplo, una de las diferencias principales entre vertebrados y gusanos, y entre gusanos y levaduras, es un aumento en el número de copias modificadas de una clase de enzimas llamadas tirosina quinasas. Por la mayoría de las medidas de "información", un vertebrado con 30.000 genes en su genoma tiene más información que una levadura con apenas unos 6.000 genes, y el papel de la duplicación de genes en este aumento está bien comprendido (13).

AiG utiliza otra definición de "información", equiparándola con "especificidad". Este término fue originalmente acuñado por Dr. L. Spetner, y está relacionado con el número de sustratos a los que se une una enzima (cuantos menos sustratos, más específica es la enzima y más "información" posee (14)). Aplicar esta medida a no-enzimas no es del todo directo. Con esta medida, se afirma que las mutaciones aleatorias no aumentan la "información" en una proteína. En el caso de Apo-AIM, AiG afirma que la apolipoproteína mutante ha perdido especificidad al haber perdido (o restringido) la capacidad de formar partículas de HDL, y que la capacidad antioxidante de Apo-AIM es "no específica". Hemos visto que, de hecho, Apo-AIM no ha perdido la capacidad de formar partículas de HDL, y que estas partículas de HDL que se forman se unen a sitios aceptores específicos y son más efectivas para promover la efusión de colesterol que las partículas de HDL normales. También hemos visto que la capacidad antioxidante de Apo-AIM es tanto específica de la secuencia como del sustrato. Por lo tanto, Apo-AIM no ha perdido "información" según las propias medidas de AiG. Si acaso, ha ganado "información" Spetner.

Después de que esta página se hizo pública [20/4/03], AiG añadió un párrafo que amplía el concepto de especificidad. Aquí introducen la analogía de "reparar coches" y afirman que una declaración "repara el Porsche" tiene más información que la declaración "repara el coche y el camión" ya que esta última, aunque tener dos "funciones" es menos específica que la primera. Luego se refieren a los lectores a la página de Werner Gitt.

Existen dos problemas fundamentales con este argumento. En primer lugar, como hemos demostrado anteriormente, Apo-AIM no es menos específico que Apo-AI, y puede razonablemente considerarse más específico según los propios criterios de AiG. Apo-AIM produce un rango más específico de tamaños de partículas de HDL, en lugar de una distribución más amplia y no específica; es más específico en la activación de ACAT, y específicamente revierte la oxidación de lípidos que se unen a una secuencia de reconocimiento específica; todo lo cual aumenta la cantidad de información en Apo-AIM según la lógica de AiG. En segundo lugar, han elegido la analogía incorrecta para ilustrar la "función" de Apo-AIM, y al aplicar la teoría de la información, uno debe ser muy cuidadoso con la analogía utilizada. En este caso, las funciones son (1) el aumento del flujo de colesterol y (2) la reparación de proteínas dañadas, muy diferentes al escenario general de "arreglar el coche" que discute AiG. Estas funciones son más similares a la frase "llenar el coche de combustible y, si el coche tiene un neumático pinchado, arreglarlo". ¿Tiene esta frase realmente menos información que "arreglar el Porsche"? Abordaremos esto a continuación, pero es obvio que la conclusión de AiG es inválida debido a estos dos problemas fundamentales.

Con esta analogía más apropiada podemos ahora abordar la pregunta de si Apo-AIM tiene más o menos información que Apo-AI. Utilizaremos un enfoque formal de la teoría de la información llamado teoría de la información algorítmica, que es adecuado para comparar sistemas con múltiples funciones e ilustrará el caso de manera más clara. Podemos representar formalmente una función enzimática como un programa informático que realiza un conjunto dado de funciones. En la teoría de la información algorítmica, el tamaño del programa es directamente proporcional al contenido de información, siempre que los programas estén escritos en el mismo lenguaje y con la misma eficiencia. Una enzima con múltiples funciones debe tener un programa más largo para codificar sus funciones, en relación con una enzima que realiza un subconjunto más pequeño de estas funciones. Por lo tanto, una enzima que realiza ambas funciones A y B debe necesariamente tener más información que una enzima que realiza solo la función A o solo la función B.

Podemos representar nuestra analogía más razonable en la teoría de la información algorítmica imaginando a la Apo-AI de tipo salvaje como un robot que ha sido programado con la tarea de llenar un coche con combustible (en el espíritu de la analogía del coche de AiG, ya que la activación de ACAT llena las HDL con colesterol). Para realizar esta tarea, se requiere que un programa tenga una cierta longitud en bits. Ahora, la Apo-AIM sería como un robot que ha sido programado para llenar coches con combustible y reconocer y reemplazar neumáticos pinchados (una analogía para la actividad de "reparación" antioxidante). Es claro que este programa debe ser más largo que el programa que simplemente llena los coches con combustible. Por lo tanto, según la teoría de la información algorítmica, el programa más largo tiene más bits de información.

Más información técnica puede encontrarse en esta página sobre la teoría de la información algorítmica, y esta página contiene una crítica de las ideas de Werner Gitt. Una vez más, remitimos a los lectores a esta página sobre la formulación de la información de Spetner para críticas específicas de las ideas de Spetner. Es importante destacar que las formulaciones de la teoría de la información de Werner Gitt y las aplicaciones de la teoría de la información de Lee Spetner no han sido publicadas en revistas científicas y no han sido revisadas por pares. Actualmente, son simplemente conceptos pseudocientíficos, completamente no utilizados por científicos profesionales de la investigación. Más importante aún, sin embargo, incluso utilizando estas formulaciones podemos ver que Apo-AIM tiene más "información" al estilo de la IA.

¿Son letales las mutaciones homocigotas de Apo-AIM?

Además, AiG afirma que hasta ahora solo se han identificado heterocigotos de la mutación Apo-AIM,

"Esto podría sugerir que la mutación A-I de Milano en el homocigoto (ambos genes iguales) es letal."

Contrario a la afirmación de AiG, este hallazgo no es sorprendente dada la escasez actual de la mutación Milano. Los primeros estudios que analizaron a los portadores heterocigotos de este alelo mutante identificaron solo 33 individuos, tras realizar pruebas genéticas a todos los habitantes de un pueblo aislado del norte de Italia (aproximadamente 1000 personas, 15). En el pool génico de este pueblo, donde se originó el alelo mutante y que presenta una concentración extremadamente alta de mutantes Apo-AIM en comparación con otras poblaciones humanas, el alelo Milano tiene una frecuencia de solo 1.65% (33 alelos mutantes entre 2000 alelos totales de este gen). Asumiendo que esos individuos se aparean al azar, sería algo sorprendente encontrar un individuo homocigoto en una población de 1000, ya que esperamos encontrar un homocigoto con una frecuencia de aproximadamente 1/3700 (la probabilidad de un homocigoto es equivalente a 0.0165 al cuadrado). Sin embargo, se sabe que todos estos 33 individuos son descendientes de una sola pareja original del siglo XVIII que portaba la mutación Milano. Los humanos se aparean con parientes mucho menos al azar, y por lo tanto, encontrar un homocigoto en esta población de portadores es altamente improbable. Así, basándonos en nuestro conocimiento actual de la distribución alélica, no hay razón para sospechar que las mutaciones Milano homocigotas son letales [ver Nota].

Además, se han creado ratones transgénicos que son homocigotos para el gen humano Apo-AI Milano, y son sanos (16). De hecho, los resultados indican que existe un beneficio dosis-dependiente para el alelo: un alelo mutante es mejor que ninguno, pero dos son los mejores. La fisiología y la bioquímica de estos ratones transgénicos (tanto homocigotos como heterocigotos) son extremadamente similares a la encontrada en humanos. Estos hechos llevaron a los autores a concluir que los ratones transgénicos Apo-AIM son un excelente sistema experimental para estudiar los efectos de esta mutación beneficiosa.

La mutación Apo-AIM y el estilo de vida

AiG sugiere además que, incluso si la mutación Apo-AIM es beneficiosa, los cambios en el estilo de vida para reducir el riesgo de enfermedad cardíaca harían que la mutación Apo-AIM fuera inútil.

"Por supuesto, si alguien sigue un estilo de vida saludable, come lo adecuado (algo como la pirámide alimenticia, recientemente revisada por la Escuela de Medicina de Harvard, aunque esto podría mejorarse aún más), se ejercita, mantiene un peso saludable y no abusa de su cuerpo fumando, la mutación A-I de Milano probablemente no será de utilidad. Estudios epidemiológicos muestran que la enfermedad cardíaca probablemente puede evitarse."

Si bien es cierto que los cambios en el estilo de vida pueden reducir las enfermedades cardíacas, la población original Apo-AIM fue encontrada en Italia. Este es el país que ejemplifica la dieta mediterránea saludable para el corazón, una dieta recomendada para reducir las enfermedades cardíacas (17). Italia tiene menos de la mitad de las enfermedades cardíacas que lugares como América del Norte. Además, la población portadora de Apo-AIM se encuentra en una comunidad que tiene tasas de enfermedades cardíacas aún más bajas que el promedio para Italia misma (1, 15). Por lo tanto, la mutación Apo-AIM sigue siendo beneficiosa incluso en poblaciones saludables con factores de riesgo bajos para enfermedades cardiovasculares.

Conclusiones:

AiG afirma que la mutación Apo-AIM, que produce una reducción en el riesgo de infarto de miocardio y accidente cerebrovascular, resulta en una pérdida de especificidad. Sin embargo, estas afirmaciones son incorrectas. En cambio, Apo-AIM es 1) de una estructura terciaria más compleja, 2) más estable y 3) activa el efлюjo de colesterol de manera más efectiva que Apo-AI. Además, Apo-AIM tiene una actividad antioxidante no presente en Apo-AI que es específica de la secuencia y del sustrato. Por lo tanto, lejos de representar una pérdida de especificidad, Apo-AIM representa una ganancia de especificidad e "información" según las propias medidas de AiG. Contrario a la sugerencia de AiG, toda la evidencia actual indica que la mutación Apo-AIM es beneficiosa para sus portadores, ya sea heterocigotos o homocigotos.

Referencias:

1. Franceschini G, et al. (1980) "A-I_Milano apoproteína. Niveles disminuidos de colesterol de lipoproteínas de alta densidad con modificaciones significativas de lipoproteínas y sin aterosclerosis clínica en una familia italiana." J Clin Invest. 66, 892-900. [PubMed]

2. http://www.science.doe.gov/Science_News/feature_articles_2002/May/Milano_Mutation/Milano%20Mutation.htm

3. http://www.eurekalert.org/pub_releases/2000-02/CMC-bbgm-1502100.php

4. Soma MR, et al. (1995) "Dímero de Apolipoproteína A-I_Milano Recombinante Inhibe el Engrosamiento Intimal Carotídeo Inducido por Manipulación Perivascular en Conejos." Circ Res. 76, 405-11. http://circres.ahajournals.org/cgi/content/full/76/3/405

5. Calabresi L, et al. (1999) "Flujo de colesterol celular a lipoproteínas de alta densidad reconstruidas que contienen el dímero de apolipoproteína A-I_Milano." Biochemistry 38, 16307-14. [PubMed]

6. Bielicki y Oda (2002) "Apolipoproteína A-I_Milano y apolipoproteína A-I_París exhiben una actividad antioxidante distinta a la de la apolipoproteína A-I de tipo salvaje." Biochemistry 41, 2089-2096. [PubMed]

7. Calabresi L, et al. (1997) "Proteínas lipídicas de alta densidad reconstituidas con un dímero de apolipoproteína A-I unido por disulfuro: evidencia de heterogeneidad restringida del tamaño de la partícula." Biochemistry 36, 12428-33. [PubMed]

8. Calabresi L, et al. (1997) "Activación de la lecitina colina aciltransferasa por un dímero de apolipoproteína A-I unido por disulfuro." Biochem Biophys Res Commun. 232, 345-9. [PubMed]

9. Franceschini G, et al. (1990) "Apolipoproteína AI_Milano. Los dímeros unidos por puentes disulfuro aumentan la estabilidad de las lipoproteínas de alta densidad y dificultan la interconversión de partículas en el plasma transportador." J Biol Chem 265, 12224-31. [PubMed]

10. Jia et al (2002) "Los péptidos sintéticos portadores de tiol conservan la actividad antioxidante de la apolipoproteína A-I_Milano." Biochem Biophys Res Commun 297, 206-213. [PubMed]

11. Kim SJ, et al., (2001) "Estructura cristalina de fragmentos proteolíticos de la Hsp33 sensible a redox con actividad de chaperona constitutiva." Nat Struct Biol. 8, 459-66. [PubMed]

12. Thomas JA y Mallis RJ (2001) "ging y oxidación de sulfhidrilo de proteínas reactivas." Exp Geront., 36, 1519-1526. [PubMed]

13. Long M (2001) "Evolución de genes novedosos." Curr Opin Genet Dev. 11, 673-80. [PubMed]

14. Spetner, L. M. (1998) ¡NO POR SUERTE! Desbaratando la teoría moderna de la evolución, Judaica Press, Nueva York.

15. Gualandri V, Franceschini G, Sirtori CR, Gianfranceschi G, Orsini GB, Cerrone A, Menotti A (1985) "Identificación de la apoproteína AI_Milano de la familia completa y evidencia de una transmisión genética dominante." Am J Hum Genet. 37, 1083-97. [PubMed]

16. Franceschini G, Calabresi L, Chiesa G, Parolini C, Sirtori CR, Canavesi M, Bernini F. (1999) "Aumento del Potencial de Eflujo de Colesterol de Sueros de Portadores de ApoA-I_Milano y Ratones Transgénicos." Arterioscler Thromb Vasc Biol. 19, 1257-62. http://atvb.ahajournals.org/cgi/content/full/19/5/1257

17. Curtis BM, O'Keefe JH Jr. (2002) "Comprendiendo la dieta mediterránea. ¿Podría ser este el nuevo "estándar de oro" para la prevención de enfermedades cardíacas?." Postgrad Med. 112, 35-8. [Pubmed]

Nota:

AiG ha sido informada de algunos de los errores en su página de comentarios (accedida el 17/3/03); tras la correspondencia con el Dr. Pirie-Shepherd, realizaron varias modificaciones (accedida el 23/3/03), pero no reconocieron al Dr. Pirie-Shepherd. En ese momento, no aclararon que el entusiasta respaldo del elemento de comentarios se refería a la versión anterior. AiG fue notificada cuando esta página se hizo pública [20/4/03]. Desde entonces, han reconocido que han modificado la página, que el respaldo fue para una versión anterior y han acreditado al Dr. Pirie-Shepherd. Aún permanecen errores significativos.

El 70% de las enzimas fabricadas se unen en pares (llamados dímeros) y son inútiles. se ha convertido en
El 70% de las enzimas fabricadas se unen en pares (llamados dímeros), limitando su utilidad.

..[T] la enzima ha perdido la actividad para producir HDL. Por lo tanto, la enzima mutante ha sacrificado mucha especificidad. se ha convertido en
..[T] la enzima ha perdido la actividad para producir HDL. Por lo tanto, la enzima mutante ha sacrificado la especificidad.

Se ha añadido un párrafo después de que nuestra página fuera publicada [20/4/03] que incorpora nuestro punto sobre la razón de la falta de heterocigotos humanos, pero curiosamente omite la información de que los ratones homocigotos para el gen humano Apo-AIM están perfectamente sanos.

Como hemos visto, estos cambios no mejoran sustancialmente los errores, ni abordan las críticas en los correos electrónicos originales del Dr. Pirie-Shepherd, ni las críticas en este ensayo.

AiG también eliminó el correo electrónico del Dr. Pirie-Shepherd a la respuesta original de retroalimentación, que señalaba algunos errores en las suposiciones sobre la reversibilidad del proceso de dimerización. AiG ahora reconoce que tuvo lugar la correspondencia, pero la representa de manera incorrecta. AiG también se queja de que el Dr. Pirie-Shepherd sea firmante de Project Steve, una parodia a medias de una tradición creacionista de acumular listas de "científicos que dudan de la evolución" o "científicos que discrepan del darwinismo".

Agradecimientos:

Muchas gracias a Chris Ho-Stuart, Adam Marczyk y Michael Hopkins por sus sugerencias útiles, corrección de pruebas y codificación XHTML.

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