Subject:    | Pseudogenes
Date:       | 02 Mar 2008
Message-ID: | 811b99dc-976e-45a1-8ae4-0492c3aaff15@8g2000hse.googlegroups.com

El 24 de febrero, 8:53 p. m., Seanpit <seanpit@gmail.com> escribió:
> El 24 de febrero, 12:53 p. m., hersheyh <hersheyhv@yahoo.com> escribió:

por Sean Pitman:
>>> Al principio, afirmaste que los pseudogenes eran basura de ADN "inútil"
>>> no funcional.

por Howard Hershey:
>> La mayoría de los pseudogenes probablemente sean inicialmente o terminen siendo
>> "basura" *no funcional*. Los que están *conservados* (y por eso
>> visibles en genomas actuales) no son la *mayoría* de los pseudogenes. Son un
>> subconjunto de pseudogenes.

por Sean Pitman:
> A veces eres bastante divertido, Howard. ¿Por dónde crees que vino el término
> pseudogene? Déjame decirte. Fue un término usado por primera vez para
> describir ciertas secuencias genéticas que parecían un poco como genes, pero que se
> pensaban dañadas de modo que no podían fabricar proteínas y por eso se pensó, originalmente,
> que eran no funcionales.

Es posible que los lectores principiantes deseen saltar al marcador de "lectura fácil" que aparece más abajo.

Seré oficialmente agnóstico sobre si la mayoría de los pseudogenes, esto es, los genes que tienen lo que *parece* ser una secuencia codificante que surgió por duplicación clásica simple o por inserción de un transcrito inverso procesado, pero que tiene codones de parada o cambios de marco de lectura que *sí* impiden, como mínimo, la traducción de un clon completo duplicado de proteína tal como la proteína duplicada modificada parece ser.

Mi opinión personal es que la mayoría de los pseudogenes procesados, que con frecuencia no se transcriben en ninguna dirección (la transcripción de un ARN antisentido puede tener un efecto biológico), así como no se traducen y carecen de las secuencias reguladoras de ADN que tenía la secuencia génica original, serán secuencias "sin función". Esas secuencias, al ser neutralmente selectivas, acumularán cambios en función del tiempo transcurrido desde su "creación" como inserción. Esto asume que el sitio de inserción no genera por sí mismo un efecto "mutacional" no relacionado con la secuencia de la inserción. Una inserción en una secuencia codificante puede ciertamente tener un efecto selectivo (de nuevo, ese efecto puede ser beneficioso, perjudicial o neutral desde el punto de vista selectivo) sobre ese gen.

*Si* un pseudogén procesado tiene su hebra antisentido transcrita, esto puede tener potencialmente un "efecto biológico". Cualquier efecto biológico puede ser beneficioso, perjudicial o neutral desde el punto de vista selectivo. En la *mayoría* de los casos, el efecto biológico de un pseudogén procesado que surge naturalmente será neutral desde el punto de vista selectivo. Sin embargo, algunos pueden ser *inicialmente* perjudiciales a causa de las consecuencias del ARN antisentido al reducir el *nivel* de traducción de la secuencia *real*. Si esto ocurre, más mutaciones en la secuencia del pseudogén no conducirán, hasta que se acumulen muchas más, a la reversión del efecto atenuante del ARN antisentido. Interesantemente, un método por el cual una mutación puede conducir a una corrección de este efecto de dosis sería la regulación al alza de la transcripción del gen original que conduce a compensación de dosis. Eso podría conducir fácilmente a un estado de "complejidad irreducible" en el cual la depresión de traducción del pseudogén originalmente perjudicial se volvió necesaria para prevenir la sobretranscripción del gen original.

Pero eso sería una consecuencia relativamente rara de la inserción de un pseudogén procesado. La mayoría de los pseudogenes procesados serán neutralmente selectivos en sus consecuencias y veremos un patrón ordenado en el tiempo de pérdida de identidad con el material fuente original. Es decir, los pseudogenes procesados antiguos tendrán más diferencias acumuladas que el material fuente original (que por sí mismo acumula cambios neutralmente selectivos) que los pseudogenes procesados jóvenes. Solo raramente habrá una conservación significativa de secuencias de pseudogenes con el tiempo.

La lectura fácil comienza aquí.

Ser una posible fuente futura de secuencias codificantes no es una *función* de la secuencia en el presente, porque no existe un mecanismo orientado a metas o teleológico que pueda conservar una secuencia para un uso potencial futuro. La selección natural, que es el único mecanismo que puede conservar una secuencia frente a la deriva neutral, no funciona con base en "utilidad futura potencial". Solo funciona con base en utilidad actual.

Los pseudogenes que son duplicados directos tienen una mayor capacidad de tener algunas consecuencias biológicamente relevantes. Los genes duplicados son, por supuesto, el principal motor de la evolución de nuevas funciones (aunque no de manera intencional). Pero cuando acumulan un codón de parada o un corrimiento de marco de lectura de modo que no pueden fabricar el producto traducido de *longitud completa* que produjo la fuente *original*, se convierten, por definición, en un pseudogén.

Pero, dependiendo de los sitios de mutación, un duplicado que no puede producir un producto de traducción de longitud completa todavía puede producir un producto de traducción parcial, un transcrito completo o parcial, un transcrito inverso, y todavía podría tener secuencias regulatorias funcionales. Todas estas *podrían* tener, pero no necesariamente, *alguna* actividad biológica precisamente porque la secuencia fuente original tiene esas actividades biológicas. A veces estas actividades biológicas pueden ser beneficiosas, a veces perjudiciales y a veces neutralmente selectivas.

*Cuando* una función de ese tipo es beneficiosa, la selección la conservará. *Cuando* esa función es perjudicial, la selección ocasionará mutaciones que compensen ese efecto perjudicial, lo que generalmente se debe a alguna forma de dificultad con la compensación de dosis. A veces esas mutaciones compensatorias conducirán a una "complejidad irreducible", como la descrita más arriba para los pseudogenes procesados, donde la mutación compensatoria convierte a la duplicación originalmente perjudicial en una secuencia necesaria para producir la cantidad correcta de producto real.

La afirmación de Sean es que *la mayoría* de los pseudogenes están en realidad *diseñados* inteligentemente para realizar una función deseable o necesaria. No creo que tenga evidencia de que la mayoría de los pseudogenes que se forman sean realmente necesarios. Eso requeriría más evidencia de la que él ha presentado, especialmente porque habría un sesgo hacia la conservación de esas partes de un pseudogén que sí tengan utilidad funcional, incluso si esa utilidad funcional no es más que un método para compensar las características perjudiciales del evento de duplicación original.

Podría decirte cómo alguien podría hacer un análisis sin sesgo de la actividad de pseudogenes, pero no creo que a Sean le interese realmente eso. Y, francamente, no me importa cuál sería la respuesta. No tengo ningún problema con estar equivocado cuando digo que *la mayoría* de los pseudogenes no cumplen ninguna función biológica importante.

Sean, porque está afirmando que cada y todo pseudogén *debe* haber sido diseñado intencionalmente, él es el que tiene el problema. No le basta afirmar que *la mayoría* de los pseudogenes tienen *alguna* función biológica. Debe demostrar que *todos* los pseudogenes tienen una función actualmente útil (estar presentes para un posible uso futuro no es una función actual) y que *todas* las partes del pseudogén deben tener la secuencia precisa que poseen para desempeñar la función particular que el pseudogén tiene en su esquema de diseño.

Lo que Sean tiene que explicar es *por qué* un diseñador inteligente elegiría producir esas funciones que sí tienen los pseudogenes (recuerde que, por definición, los pseudogenes no pueden producir los productos de traducción de longitud completa que su secuencia implica) generando secuencias de pseudogén específicas que no pueden ser traducidas. Sean tiene que explicar por qué los pseudogenes funcionales tienen que tener el patrón exacto de mutaciones que impediría la síntesis de un producto de traducción de longitud completa que es el que poseen para realizar esta función. ¿Por qué un diseñador diseñaría intencionalmente sistemas que se vieran exactamente como lo que ocurriría mediante un tipo observable de error mutacional (duplicación o inserción de transcriptasa inversa) seguido de mutación aleatoria produciendo una mutación de pérdida de función para el pseudogén? ¿Y Sean necesita explicar por qué las mutaciones en esos pseudogenes funcionales existen en un patrón coherente con la descendencia común y con la apariencia variable de mayor degradación de secuencia en muchos pseudogenes que sería coherente con la deriva neutral en la secuencia codificante con el tiempo? Es decir, Sean debe explicar por qué su diseñador.

No tengo ningún problema con que una proteína duplicada tenga alguna actividad biológica. No tengo problema con que pseudogenes tengan ciertos tipos de actividad biológica. Sospecho que, como la mayoría de las mutaciones, la mayoría de los pseudogenes, que sabemos que pueden surgir por mutaciones que ocurren naturalmente, serán neutralmente selectivos o selectivamente perjudiciales (principalmente debido a efectos de dosis). Algunos duplicados serán inmediatamente beneficiosos. Todos los organismos con duplicados pueden sufrir más mutación para modificar los duplicados hacia funciones especializadas, compensar efectos perjudiciales, retener duplicados que tengan efectos beneficiosos, generar funcionalidad modificada de sistemas actuales. Es decir, las duplicaciones o duplicaciones procesadas son eventos mutacionales. La selección determinará el destino de esos eventos.

[se omite la diatriba, que no respalda su punto de vista de que *la mayoría* de los pseudogenes fueron diseñados intencionalmente para parecer exactamente duplicados defectuosos de proteínas originalmente traducidas completamente.]

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