Introduction
Le Dr Lee Spetner est un théoricien de l'information qui a écrit un livre affirmant que les mutations aléatoires ne peuvent pas produire les changements « informationnels » en biologie qui sont allégués comme nécessaires par l'évolution (1). Il est intéressant de noter que dans un livre censé porter sur la théorie de l'information, la formulation classique de la théorie de l'information de Shannon et Weaver (2) n'est pas mentionnée. La notion d'information en biologie de Spetner a été reprise par plusieurs groupes de déni de l'évolution, et bien que d'autres aient produit des critiques spécifiques de son travail (3,4), il n'existe pas d'analyse générale globale de ses arguments.
Dans cette revue, j'examinerai si les métriques de Spetner peuvent être valablement appliquées à la biologie, et comment Spetner les applique en réalité à des exemples du monde réel. Bien que ses arguments soient superficiellement plausibles, un examen plus approfondi avec quelques connaissances en biochimie révèle des lacunes significatives. Je décrirai d'abord brièvement la métrique de l'information de Spetner, puis je montrerai que 1) les métriques de Spetner reposent sur un mécanisme de liaison qui ne se produit pas dans la nature, 2) que les métriques de Spetner exigent que les substances se lient aux enzymes de manière tout ou rien, alors que les substrats réels ne se lient pas de cette façon. De plus, je montrerai que Spetner lui-même est incohérent dans l'application de ses métriques. Dans son exemple du Xylitol, il n'utilise pas réellement la mesure qu'il a développée, et dans l'exemple de la streptomycine, il passe à une métrique différente, alors que sa métrique originale montrerait une information accrue. Enfin, je montrerai que son modèle d'"évolution dirigée" repose sur une méconnaissance d'une forme de mutation aléatoire.
- Aperçu des métriques de Spetner
- Application aux systèmes biologiques réels :
- Les exemples de Spetner
- Spetner et la mutation « dirigée »
- Conclusions
- Références
Index des termes |
| site actif : un
ligand de liaison (généralement une structure ou
une fente dans la structure d'une enzyme) où ont lieu les réactions
chimiques. acide aminé : une petite molécule organique utilisée comme brique de construction pour les peptides ou les protéines. ångström : une très petite distance ; 10-10 mètre. enzyme : une protéine catalytique qui effectue une modification chimique d'un substrat qui se lie à son site actif. ligand : toute molécule qui se lie à un site de liaison spécifique sur une enzyme ou un récepteur. peptide : une molécule organique constituée de chaînes d'acides aminés. Les protéines sont de longs peptides. protéine : une grande molécule organique constituée de chaînes d'acides aminés. récepteur : une protéine qui se lie ligands qui sont des hormones ou des neurotransmetteurs. La liaison de l'hormone entraîne l'activation d'une voie enzymatique, mais l'hormone elle-même n'est pas chimiquement modifiée (contrairement à un substrat). substrat : un ligand moléculaire qui se lie à un enzyme actif site et est chimiquement modifié par l'enzyme. |
Aperçu des métriques de Spetner
Les théories classiques de l'information, telles que la théorie de l'information de Shannon, ont été appliquées à la biologie par plusieurs auteurs. Ceux qui ont abordé l'évolution ont conclu que l'évolution peut, dans des circonstances appropriées, augmenter l'"information" au sens de Shannon (voir par exemple 13). Le Dr Spetner soutient cependant que les mutations aléatoires ne peuvent pas augmenter l'"information". Dans sa thèse, Spetner utilise deux métriques distinctes de l'information. L'une est une mesure d'"attente" selon laquelle un ensemble de chaînes différentes possède moins d'information qu'un ensemble de chaînes identiques. Cela surprendra les personnes familières avec l'information Shannon Weaver ou l'information algorithmique, mais c'est une formulation valide dans des circonstances particulières. Je n'entrerai pas dans les détails de ce point car Spetner lui-même ne le fait pas.
Il utilise également une mesure d'information basée sur l'« adressage ». C'est assez simple à comprendre.
« Brisbane » contient moins d'information que
« Cannon Hill, Brisbane », qui contient moins d'information que
« Richmond Road, Cannon Hill, Brisbane », qui contient moins d'information que
« 666, Richmond Road, Cannon Hill, Brisbane ».
Il existe une méthode formelle pour procéder ainsi en utilisant des adresses binaires pour les éléments de matrices de n x n (ou n x n x n). C'est un peu une étirade de mapper cela sur la liaison au substrat, mais il n'y a rien de plus fou dans cette approche que de mapper la transmission télégraphique sur la réplication de l'ADN. Une caractéristique clé de cette mesure est que l'"information" est directement liée à la longueur de la chaîne. Autrement dit, une chaîne plus longue contient plus d'information, tant dans la formulation du « mot enzyme » (voir ci-dessous) que dans la formulation de l'adressage binaire. Une autre caractéristique importante est que la liaison est « tout ou rien ». J'examine les implications de cela en détail dans l'exemple du « mot enzyme » de Spetner.
Liaison enzyme-substrat et spécificité de Spetner
Les enzymes sont des catalyseurs protéiques qui favorisent les réactions chimiques sur les composés qui se lient à elles (leurs substrats). Comme les enzymes ne se lient fortement qu'à un très petit nombre de produits chimiques parmi la multitude présente dans leur environnement, elles sont considérées comme hautement spécifiques. Spetner soutient que la spécificité enzymatique est analogue à la spécificité d'adressage, et que les enzymes ayant de nombreux substrats possèdent moins d'information que les enzymes ayant un seul substrat. Dans son explication, il utilise une expérience de pensée de « mot-enzyme » plutôt qu'un exemple réel, et nous examinerons cet argument en détail plus tard. Cependant, à première vue, cela semble être un argument raisonnable. La liaison enzyme-substrat (ou hormone-récepteur) est comparée à un mécanisme « clé et serrure », où le substrat est la clé et l'enzyme la serrure. (importante réserve : à la fois la serrure et la clé sont « souples », car les enzymes et leurs substrats sont en quelque peu flexibles).
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La spécificité de liaison de Spetner n'est pas seulement une
propriété des enzymes
Notez que l'argument de Spetner est général et s'applique non seulement aux enzymes, mais à tout système de liaison spécifique, telles que les interactions hormone/récepteur, la liaison entre éléments du cytosquelette, etc., indépendamment du fait que le substrat soit ou non agi enzymatiquement. Dans la discussion suivante, j'utiliserai le terme « ligand » qui englobe tout ce qui se lie spécifiquement à un site d'acceptation, ce qui inclut les substrats.
Notez également qu'il y a un subtil glissement dans l'argumentation. On peut facilement voir que l'adresse pour « 666, Richmond Road, Cannon Hill, Brisbane » nécessite plus d'informations pour être spécifiée que « Brisbane », mais l'affirmation selon laquelle les enzymes possèdent plus d'informations parce qu'elles ne se lient qu'à un seul substrat est similaire à l'affirmation selon laquelle « 666, Richmond Road, Cannon Hill, Brisbane » possède plus d'informations que « Brisbane » parce que moins de lettres y sont livrées qu'à « Brisbane ». Il s'agit d'une affirmation quelque peu différente, à savoir que l'information de l'objet physique à une adresse contient l'information requise pour spécifier cette adresse.
Les exigences de Spetner ne sont pas trouvées dans les systèmes du monde réel
Mais en acceptant l'affirmation de Spetner, il pourrait sembler intuitivement évident qu'un cadenas plus spécifique n'acceptant qu'une seule clé contient plus d'information qu'un cadenas moins spécifique qui accepte de nombreuses clés. Ceci est en réalité incorrect, mais plutôt que d'aborder cela ici, consultez cet article sur la cryptographie et les clés maîtresses : AVERTISSEMENT fichier de 5 Mo. Pour le moment, nous accepterons cela. Par analogie, nous pourrions s'attendre à ce qu'une enzyme soit plus spécifique car elle possède plus de sites de liaison qu'une enzyme moins spécifique (et il y a aussi l'hypothèse non formulée que les enzymes à substrat unique sont plus importantes que les enzymes à substrat multiple. Ce n'est pas le cas).
Par exemple, nous pourrions imaginer qu'un site actif utilisant 4 points de liaison contient plus d'information qu'un site avec deux points de liaison
X--O O--Y X--0 O--Y
\ / \ /
DRUG DRUG
/ \
Z--N N--Y
Lorsque X, Y et Z sont des acides aminés dans le site actif des enzymes.
Malheureusement, la biologie ne fonctionne pas ainsi. Le nombre de points de liaison est important, dans une certaine mesure. Mais d'autres propriétés physiques de l'enzyme sont également importantes. Prenons par exemple les enzymes bêta-lactamase qui dégradent l'antibiotique céphalosporines. Une variante mutante peut dégrader les céphalosporines étendues (où la molécule a été rendue plus volumineuse), alors que l'enzyme normale ne peut pas le faire. La variante mutante n'a pas moins de points de liaison que l'enzyme normale, mais possède une charnière plus flexible afin que le groupe catalytique puisse atteindre plus facilement le cycle lactame.
Pire encore, vous pouvez avoir des substrats qui se lient au même nombre de points, mais qui se lient plus fermement parce que vous avez substitué un atome de chlore à un atome d'oxygène, et modifié la distribution des électrons sur la molécule du médicament.
La spécificité de liaison n'est pas quelque chose de simplement analogue à l'"adressage", elle implique une forme physique (qui est susceptible d'une analyse d'adressage) et des propriétés physicochimiques (qui ne sont pas simplement susceptibles d'une analyse d'adressage, en particulier lorsque les propriétés sont celles du substrat) et des propriétés structurelles de l'enzyme, comme la flexibilité des charnières ou la distorsion des hélices, qui ne sont pas non plus susceptibles d'une analyse d'adressage (une hélice qui se plie vers la droite contient-elle plus d'informations qu'une hélice qui se plie vers la gauche ?)
En termes simples, toute analyse de l'« information » d'une protéine qui aborde la spécificité de liaison au substrat, bien que superficiellement plausible, est naïve à l'extrême, car la spécificité au substrat n'est pas susceptible de l'analyse proposée (surtout lorsque certaines de ces informations se trouvent dans le substrat). De plus, son analyse ne porte que sur les enzymes à substrat unique ; je ne sais pas comment il aborde les enzymes à deux substrats et deux produits aléatoires (bi-bi), il semble penser que toutes les enzymes devraient ressembler à (certains des) enzymes du cycle de l'acide citrique de Krebs.
Après avoir esquissé de manière générale pourquoi la métrique de Spetner n'est pas applicable à la liaison protéine-ligand, dans la section suivante, j'examinerai en profondeur l'exemple de Spetner concernant le mot enzyme, et comparerai cela à un système récepteur-ligand bien étudié, le récepteur de l'angiotensine II.
Application aux systèmes biologiques réels : [Haut]
L'exemple de word-enzyme de Spetner
Examinons cela en détail et revisitions son exemple de « mot enzyme ». Cela diffère de manière fondamentale de l'exemple d'adressage binaire qu'il donne en premier, mais je vais l'ignorer pour cet article, car le « mot enzyme » est l'exemple qu'il utilise pour combler le fossé entre les systèmes réels [Streptomycine dans son exemple] et la mesure d'adressage binaire, voir (1) pages 134-137.
Les informations de Spetner sont proportionnelles à la longueur de la chaîne de liaison
Voici le mot enzyme de Spetner "ghts". Celui-ci peut "se lier" à de nombreux "substrats" (en réalité des ligands, car il s'agit d'un argument de liaison général) :
ghts Nights Lights Fights Rights (and many more, omitted for clarity) Lightship Nightshade
en augmentant la longueur de la chaîne, nous réduisons le nombre de "ligands" "liés", augmentant ainsi la "spécificité"
ghtsh Lightship Nightshade
en augmentant à nouveau la longueur de la chaîne, nous réduisons à nouveau le nombre de « ligands » « liés », augmentant la « spécificité » une fois de plus.
ghtshi Lightship
À chaque étape, pour chaque « augmentation de la spécificité », la longueur en bits de la chaîne de liaison augmente. Ainsi, l'« information » contenue dans la chaîne de liaison augmente.
Notez que bien que Spetner ait affirmé que les mutations aléatoires ne peuvent pas produire d'augmentations d'information, dans son exemple de « mot-enzyme », les mutations aléatoires peuvent augmenter l'information. L'ajout aléatoire d'une lettre à la chaîne « ghts » donnera lieu à un certain nombre de chaînes qui se lient à un nombre nettement inférieur de « ligands ». Cela donnera également lieu à un certain nombre de chaînes qui ne se lient à aucun ligand, mais il suffit de noter que la mutation aléatoire simple produira des « mots-enzymes » de plus grande « spécificité »
Cependant, lorsque nous abordons de vrais systèmes, le lien entre une longueur accrue de la « chaîne » de liaison et la « spécificité » ne tient pas. Un exemple que j'ai donné plus haut, un changement dans une région charnière, loin du site de liaison, peut permettre l'accès à des ligands plus gros, même si la séquence de liaison effective reste inchangée.
Skip text graphic a--d--------| a--d-------| a--d--------| abcd n VS abcd N abcdE N bc----------| bc---------| bc----------|
Dans la section qui suit, j'examinerai cela plus en détail.
Les informations de Spetner reposent sur une liaison « tout ou rien »
Comme indiqué ci-dessus, les informations de Spetner sont proportionnelles au nombre de substrats, mais Spetner ne définit jamais le substrat. Ce n'est pas anodin. Comme nous l'avons vu ci-dessus, l'"enzyme" de Spetner soit lie un ligand, soit elle ne le fait pas. Ceci est important car l'ensemble du raisonnement de Spetner repose sur le fait que le nombre de substrats reflète la longueur de la chaîne de liaison, et la longueur de la chaîne de liaison, en bits, constitue l'information de l'enzyme/récepteur/protéine de liaison. Cependant, dans le monde réel, la liaison d'un ligand à une protéine n'est pas une affaire tout ou rien ; les substrats ont des degrés de « collant » variables, ce qui n'est pas pris en compte par la métrique de Spetner. Même une enzyme très spécifique liera un ligand très fortement, quelques-uns moins fortement, et un grand nombre très faiblement. On ne peut pas simplement dire que seuls les ligands très fortement liés seront pris en compte, car les ligands très faibles peuvent revêtir une grande importance physiologique s'ils sont présents à une concentration suffisamment élevée (il existe de nombreux exemples de cela en physiologie ; dans l'exemple du récepteur à l'angiotensine II ci-dessous, il existe un groupe de peptides appelés peptides de la triade d'histidine, qui, bien que étant des lieurs très faibles du récepteur à l'angiotensine II, modulent effectivement l'activité du récepteur dans des circonstances physiologiques, car leurs concentrations sont si élevées dans le corps). Cela a une implication théorique et pratique.
Théoriquement, cela signifie qu'il n'existe pas de lien nécessaire entre la longueur de la chaîne et le nombre de ligands liés, car la « collante » dépend de facteurs moléculaires qui ne se traduisent pas facilement en information. Une chaîne contenant de l'acide aspartique contient-elle plus ou moins d'information qu'une chaîne contenant de l'asparagine, lorsque la seule différence virtuelle entre elles est la charge ? La « collante » dépend également de certaines caractéristiques moléculaires qui font partie du substrat. Pratiquement, cela signifie que l'information de Spetner ne peut pas être mesurée expérimentalement, car nous ne pouvons jamais vraiment connaître le nombre total de substrats sauf si nous testons tous les substrats potentiels dans l'univers.
Ainsi, nous pouvons voir que les métriques de Spetner sont peu susceptibles de pouvoir mesurer la teneur en information des enzymes/récepteurs/proteines de liaison du tout. Dans la section suivante, je réalise une analyse approfondie qui renforce ce point.
Word-enzymes comparés aux protéines réelles [Haut]
Prenons par exemple les importants récepteurs hormonaux, les récepteurs à l'angiotensine II (AT). Les récepteurs AT existent en deux versions, codés par des gènes distincts : le récepteur AT1 est une protéine constituée de chaînes de 359 acides aminés, et le récepteur AT2 est une protéine longue de 363 acides aminés. Les deux se lient au peptide angiotensine II (AII) et à des peptides apparentés, mais la liaison de l'AII aux récepteurs stimule des systèmes enzymatiques entièrement différents (la liaison de l'AII au récepteur AT1 active l'enzyme phospholipase C, tandis que la liaison à l'AT2 active une enzyme différente, la phosphatase). Malgré des profils de liaison presque identiques, les récepteurs ne partagent que 34 % des acides aminés dans leur structure. Nous avons une très bonne compréhension de la structure et des propriétés du site de liaison de l'AII dans les récepteurs à l'angiotensine, ce qui en fait une plateforme idéale pour tester les idées de Spetner concernant la spécificité.
Les ligands AII et similaires se lient à la même séquence d'acides aminés dans les récepteurs AT1 et AT2. Nous pouvons utiliser le code à une lettre des acides aminés, où une seule lettre remplace le nom d'un acide aminé (par exemple, D est l'acide aminé aspartate, voir ci-dessous), pour représenter la séquence de liaison sous forme de chaîne, analogue à la chaîne de liaison de mots de Spetner ghtshi. La chaîne de liaison du récepteur à l'angiotensine est DNKH. Ainsi, ces récepteurs semblent constituer un bon exemple pour tester les idées de Spetner. Les acides aminés dans la chaîne de liaison ne sont pas contigus, mais sont séparés par de nombreux acides aminés (5, 6).
Les acides aminés qui composent la séquence DNKH :
D(Aspartate 281) N(Asparagine 111) K(Lysine 199) H(Histidine 256) AT1
D(Aspartate 297) N(Asparagine 126) K(Lysine 215) H(Histidine 273)
AT2
Notez que les acides aminés se trouvent à des positions différentes dans les différents récepteurs (par exemple, l'aspartate 281 se trouve à la position 281 dans la chaîne de 359 acides aminés qui est le récepteur AT1 et l'aspartate 297 se trouve à la position 297 dans la chaîne de 363 acides aminés qui est le récepteur AT2) en partie parce que le récepteur AT2 possède un C-terminus plus long, et aussi en raison d'une insertion dans la séquence entre N et K et entre K et H dans le récepteur AT2. Ainsi, le concept de « séquence précise » n'est pas exactement applicable à la liaison des récepteurs. Les acides aminés sont rapprochés (mais pas dans une séquence linéaire, plutôt comme un anneau) par le repliement tridimensionnel des protéines, et ce repliement tridimensionnel est provoqué par des séquences très différentes.
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Ceci pose problème aux affirmations de Spetner, car la séquence DNKH dépend d'un certain nombre de facteurs qui ne dépendent PAS de cette séquence, de sorte que le contenu d'information « véritable » n'est pas reflété par la séquence de liaison seule. Notez à nouveau que le repliement tridimensionnel n'est pas rigide et bascule entre un certain nombre d'états différents (les chaînes de protéines sont quelque peu flexibles, plus comme une boule de spaghettis semi-cuits que les formes rigides dans lesquelles elles sont parfois dessinées, de sorte que les enzymes et les récepteurs sont des serrures « souples » et les ligands sont des clés « souples » : cela est pertinent pour les affirmations de Spetner, plus tard).
Comme je l'ai dit plus haut, les récepteurs AT se lient à l'angiotensine et à des peptides similaires au site de liaison du ligand. Comme pour le récepteur, toute la séquence du ligand ne se lie pas au site de liaison. Les séquences sont présentées dans le code à une lettre des acides aminés, avec les acides aminés qui se liant mis en gras.
AII DRVYIHPF AIII RVYIHPF SarIle SRVYIHPI SarAsp SDVYIHPI CGP NYKRHPI AIV VYIHPF
Pour AII et AIII, les peptides se lient au site de liaison du récepteur de la manière suivante (5,6,7,8):
RYF
DNKH
Analogie large avec la « liaison » ghtshi-lightship. F se lie en réalité à la fois à K et à H. Il s'agit principalement d'interactions électrostatiques plutôt que des « bosses et creux » physiques que Spetner utilise dans son (incorrect) analogie pour la liaison de la streptomycine. L'acide aminé basique R se lie électrostatiquement à l'acide aminé acide D, Y et N forment des liaisons hydrogène et F forme une liaison pi avec H, et une liaison hydrogène avec Y. (Dans SarAsp, l'acide D interagit avec l'acide D, mais la distribution de charge dipolaire signifie qu'ils se lient plutôt que de se repousser. La chimie et le bon sens ne vont PAS bien ensemble. (5,6))
Mais lorsque nous examinons SarIle et SarAsp, nous pouvons voir que le modèle de liaison de Spetner va très mal. Ces deux derniers ne possèdent que deux des trois points de correspondance présents dans AII et AIII, et pourtant ils se lient très bien. Peut-être que seule la séquence de liaison DN est critique. AIV, qui manque de la région de liaison D, se lie encore (pas aussi bien que les autres, mais il se lie quand même, plus de détails plus tard (5,6,7,8)).
En termes du modèle de Spetner, c'est comme si "ghtshi" liait Lights, Nights, et Ship, ainsi que lightship. Cela rompt le lien que Spetner a tenté d'établir entre la longueur de la chaîne de liaison et le nombre de ligands liés.
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Pire encore, le CGP se lie à des acides aminés complètement différents dans la fente de liaison du ligand, ce qui crée une rupture supplémentaire avec le modèle de Spetner, car il existe plus d'une « chaîne de liaison » dans un site de liaison de ligand. Ce n'est pas un phénomène inhabituel, et c'est également vrai pour de nombreux récepteurs. La figure 2 montre la comparaison entre les points de liaison de l'AII et du losartan dans le récepteur AT1, mettant en évidence les différences.
Le nombre de ligands liés n'est pas simplement lié à la longueur de la chaîne de liaison
Ainsi, que se passe-t-il lorsque nous réduisons la chaîne de liaison DNKH. Selon le modèle de Spetner, vous devriez augmenter le nombre de ligands liés. Nous pouvons muter l'acide aminé H en A (alanine), Q (glutamine) ou R (arginine). La mutation Q conserve la charge et la taille, mais perd la liaison pi ; la mutation R conserve la charge ; la mutation A perd la charge et la taille, ainsi les mutations de H vers R et A sont comme tronquer la chaîne de liaison à DNK. Dans le récepteur AT1, la liaison ne change pas avec aucune de ces mutations. Lorsque nous mutons H en Q ou R dans le récepteur AT2, toute la liaison est perdue (7,8). Dans les deux cas, le modèle de Spetner est totalement faux sur ce qui se produit lorsque la « longueur de la chaîne » d'une chaîne de liaison de ligand est réduite (et cela invalide à nouveau sa mesure).
Encore pire, que se passe-t-il lorsque vous mutez N dans DNKH (asparagine à la position 111 du récepteur AT1 et à la position 126 du récepteur AT2) ? Si vous mutez N en G (glycine), un acide aminé neutre très court, contrairement à l'asparagine chargée plus longue, il n'y a aucun contact avec le ligand et le G, de sorte que la séquence du site de liaison devient DKH. Malgré cette troncature, vous liez toujours AII, AIII, etc., mais AIV est devenu plus « collant » (ce que Spetner n'aborde en réalité pas dans sa métrique). Comme je l'ai mentionné précédemment, les récepteurs AT basculent entre plusieurs formes conformationnelles. La mutation N->G restreint le récepteur à un nombre inférieur de formes conformationnelles, le rendant PLUS spécifique. Il s'avère que AII et AIII se lient à toutes les formes conformationnelles entre lesquelles l'enzyme bascule, tandis que AIV ne se lie qu'à l'une d'elles, celle stabilisée par la mutation N111G (5,6). Ainsi, la liaison est une fonction critique de la forme 3D, non couverte par la métrique de Spetner, et une seule mutation peut augmenter la spécificité (selon les critères de Spetner, une protéine ayant une seule forme conformationnelle possède plus de spécificité qu'une protéine ayant plusieurs formes conformationnelles).
Et si nous prenons la métrique de Spetner au pied de la lettre, en nous concentrant UNIQUEMENT sur le nombre de ligands liés. Y a-t-il d'autres exemples de mutations qui peuvent augmenter la « spécificité » des récepteurs AT ? Oui. Dans le récepteur AT2, le remplacement de l'acide aminé Y (tyrosine) à la position 215 de la chaîne AT2 par R élimine la liaison avec le CGP, laissant intactes les liaisons avec l'AII et le SarIle (notez que Y ne fait PAS partie de la chaîne de liaison DNKH). Inversement, la mutation de Y215 en Q élimine la liaison avec l'AII et le SarIle, tout en laissant intacte la liaison avec le CGP (ici « élimine » signifie qu'il n'y a pas de liaison significative lorsque 1 mM de ligand est présent). Ainsi, nous pouvons voir que des mutations simples peuvent augmenter la « spécificité », comme dans le nombre de ligands liés. Ainsi, même avec la métrique invalidée de Spetner, nous pouvons toujours montrer que la mutation aléatoire augmente la « spécificité ».
Nous avons vu que dans les exemples du monde réel, les exigences de Spetner concernant le nombre de substrats en tant qu'indicateur d'information protéique ne sont pas remplies, et la métrique de Spetner est invalide. Nous allons maintenant examiner les exemples que Spetner a présentés dans son livre, et montrer comment ses propres analyses de ces exemples échouent.
Exemples de Spetner [Sommaire]
Examinons maintenant comment Spetner applique lui-même sa métrique.
Métabolisme du xylitol
Étant donné la discussion étendue que Spetner consacre à la spécificité de liaison, et ses expériences de pensée soulignant que la spécificité est équivalente au nombre de substrats liés, il peut surprendre que, dans l'analyse de Spetner de la mutation de la ribulose vers le xylitol, il ne considère pas en réalité la spécificité de liaison.
Il considère en effet une mesure biochimique appelée spécificité, mais il ne s'agit pas de la mesure de spécificité de Spetner. Il s'agit d'un rapport entre l'efficacité catalytique et la spécificité de liaison. D'accord, vous dites maintenant que c'est assez trivial, nous pouvons travailler avec cela. Eh bien, non. L'efficacité catalytique est quelque chose de tout à fait différent. Elle n'est certainement pas susceptible d'une mesure d'"adressage" et repose sur une gamme de propriétés physicochimiques telles que la distribution de charge dans le substrat, la rotation libre du groupe latéral catalytique (un groupe catalytique qui tourne de 10 angströms possède-t-il plus ou moins d'information que celui qui tourne de 15 angströms ?) et ainsi de suite. De manière critique, deux substrats peuvent avoir la même spécificité de liaison, mais une efficacité catalytique différente, ce qui complique l'analyse de l'information.
Pire encore, l'argument de Spetner est lié au nombre de substrats sur lesquels l'enzyme agit (voir ci-dessus). Pourtant, dans le cas de la ribulose déshydrogénase mutée en xylitol déshydrogénase, dans les deux cas l'enzyme se lie à 3 substrats ; selon sa propre définition, aucun changement d'information n'a eu lieu. Le taux de déshydrogénation a changé, mais le nombre de substrats sur lesquels l'enzyme agit ne change pas. Deux points doivent être soulignés :
a) Comme indiqué dans la section précédente, la métrique de Spetner est une mesure qui indique qu'une enzyme se liant au substrat A et au substrat B contient moins d'information qu'une enzyme se liant uniquement au substrat A (rappelez-vous ghtsh, qui se lie à Lightship et Nightshade et contient moins d'information que ghtshi, qui ne se lie qu'à Lightship, car ghtshi est une chaîne plus longue). Cela ne fonctionne PAS lorsque nous comparons une enzyme qui se lie à 20 molécules de substrat A pour chaque 80 molécules de substrat B, avec une enzyme qui se lie à 80 molécules de substrat A pour chaque 20 molécules de substrat B. La longueur de la chaîne de liaison n'a pas nécessairement changé, ou n'a pas changé dans le sens que Spetner exige, donc la mesure de la longueur en bits n'est d'aucun secours.
b) L'ampleur relative du changement peut être entièrement due à des modifications de l'efficacité catalytique, qui n'a pas de contenu informationnel dans le schéma d'adressage de Spetner (et je ne vois aucun moyen significatif de calculer l'"information" dans ce cas avec toute métrique informationnelle existante).
Ça empire encore. Spetner a comparé les « spécificités » de 3 substrats, car ce sont les seuls substrats mesurés dans l'expérience. En réalité, la ribulose déshydrogénase (et la xylitol déshydrogénase) se lie à beaucoup plus de substrats que ces 3-là (bien que l'efficacité catalytique soit très faible pour la majorité des substrats liés). Comme indiqué plus haut, sans évaluer l'ensemble complet des substrats, toute affirmation concernant la spécificité est dénuée de sens. (Mais quels substrats ? si nous nous limitons aux substrats naturels, nous excluons le xylitol, un sucre synthétique non présent dans l'environnement naturel, mais le développement d'une activité de xylitol déshydrogénase était le but même de l'exercice) si nous incluons les substrats synthétiques, nous avons un nombre potentiellement infini de substrats à tester. Comment savons-nous ce qui se passe vraiment ?
La situation ne fait qu'empirer. Spetner a supposé que le point atteint dans l'expérience (où la ribulose et le xylitol étaient dégradés à des taux approximativement similaires par l'enzyme mutante) était le meilleur possible, et qu'aucune amélioration supplémentaire n'était possible. Dans l'expérience qu'il a examinée, le point principal était de voir si l'activité xylitol pouvait être développée, et non d'obtenir l'activité optimale. En fait, dans d'autres expériences, des enzymes mutantes ont été produites qui dégradaient le xylitol 20 fois plus rapidement que la ribulose (ce qui, d'ailleurs, détruit sa thèse, voir 9).
Ainsi, l'exemple de la ribulose ne soutient pas la thèse de Spetner. De plus, nous disposons littéralement de centaines d'enzymes où une mutation aléatoire aboutit à une haute spécificité de substrat (il y a eu d'énormes quantités de travaux sur le développement de nouvelles activités enzymatiques spécifiques à partir de protéines alpha-bêta tonneau généralistes, voir par exemple 10, et récemment l'évolution d'activités de liaison spécifiques à partir de peptides aléatoires a été rapportée 11).
Liaison de la streptomycine : [Haut]
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Un autre exemple qu'il donne est celui de la résistance à l'antibiotique streptomycine. La streptomycine tue les bactéries en interférant avec l'assemblage des protéines sur le ribosome. La mutation du gène rspL qui code pour la sous-unité S12 de la particule ribosomique 30S chez les bactéries peut entraîner une résistance à la streptomycine. La particule ribosomique 30S est une structure multi-sous-unitaire qui forme à son tour une partie de la particule ribosomique synthétisant les protéines. La sous-unité S12, associée à l'ARN 16S, forme une partie du centre de relecture du site de liaison d'acceptation de l'ARN de transfert (ARNt). La mutation de la lysine de liaison à la streptomycine à la position 42 dans la chaîne protéique constituant la sous-unité S12 en thréonine ou en asparagine entraîne une incapacité de la streptomycine à se lier à S12, avec pour conséquence une résistance des bactéries à l'antibiotique streptomycine. Il s'agit d'un exemple classique d'une mutation bénéfique, comme on en trouve dans de nombreux manuels, car ce fut les travaux sur cette mutation qui ont établi que les mutations étaient aléatoires.
Ribosomes mutants résistants aux antibiotiques ont une information Spetner augmentée
En termes de la métrique de liaison de Spetner, la protéine mutante S12 est plus spécifique ; elle ne se lie désormais qu'à l'ARNt et non plus à l'ARNt et à la streptomycine. Or, la streptomycine n'est pas un substrat, de sorte que vous pourriez objecter à l'utilisation de la spécificité de liaison dans ce cas. Cependant, la liaison à la streptomycine est l'exemple propre de Spetner pour la spécificité de liaison, et il l'utilise comme illustration d'un système de liaison « serrure et clé » (voir ci-dessus). Rappelez-vous également que sa métrique est généralement applicable à toutes les interactions ligand-accepteur (souvenez-vous que dans son exemple de « mot-enzyme », il n'y a que de la liaison, donc selon ses propres exemples, le ligand n'a pas besoin d'être un substrat).
De plus, la mutation a un effet sur la précision de liaison du substrat du ribosome. Bien que la streptomycine se lie à un site différent du site réel de relecture de l'ARNt, il s'agit d'un exemple classique de ce qu'on appelle la modulation allostérique. Dans le modèle simple de Spetner sur la liaison du substrat, seuls les ligands qui se lient directement au site actif sont pris en compte. Cependant, de nombreuses enzymes et récepteurs hormonaux possèdent des sites pour les ligands distincts du site actif, où la liaison des ligands à ces sites distants entraîne une modification de la liaison du substrat/ligand au site actif. Ces types de ligands sont appelés modulateurs allostériques et sont très importants en biologie. Ils incluent la liaison du sodium à une poche de l'enzyme trypsine qui digère les protéines, loin du site actif, ce qui modifie l'activité catalytique de la trypsine et la liaison de la glycine à un site modulateur loin du site de liaison du glutamate sur le récepteur du glutamate (ce qui modifie l'activité nerveuse), et de nombreux autres exemples. Si vous excluez un modulateur allostérique de l'action enzymatique comme la streptomycine de votre considération, alors vous ignorez la biologie.
Les ribosomes liés à la streptomycine produisent des protéines défectueuses car la streptomycine perturbe le centre de relecture (ce qui est le mécanisme par lequel la streptomycine tue les bactéries). La version mutante qui ne se lie pas à la streptomycine est en réalité PLUS précise, c'est-à-dire plus SPÉCIFIQUE, que le type sauvage. Le centre de relecture du type sauvage commet quelques erreurs même en l'absence de streptomycine, et les formes mutantes en commettent encore moins que le type sauvage (environ 85 % de moins ; 12).
Il s'agit d'une augmentation claire de la spécificité de liaison de Spetner :
- Le produit du gène muté ne se lie pas du tout à la streptomycine (il possède un ligand au lieu de deux)
- Il se lie au substrat peptidyl tRNA avec plus de précision
- Il catalyse une synthèse peptidique plus précise.
Spetner reconnaît-il cela ? Non, Spetner maintenant passe à la mesure d'espérance et affirme (sans preuve) que puisque les séquences S12 qui ne se lient pas à la streptomycine doivent être plus nombreuses que celles qui se lient, l'information doit avoir diminué (pourquoi n'a-t-il pas effectué cette analyse sur l'enzyme ribulose ?).
Cependant, il a tout à fait tort. L'ensemble de tous les gènes rsPL qui produisent une liaison de la streptomycine à S12 est d'environ 1060. L'ensemble de tous les gènes rsPL qui n'ont pas de liaison à la streptomycine est également d'environ 1060 (d'après une analyse des mutations neutres utilisant la méthode de Yockey (13)). Ainsi, la différence d'information est si faible qu'elle est inexistante. Si nous ne prenons en compte que les changements d'acides aminés dans les acides aminés de liaison à la streptomycine, alors il y a approximativement le même nombre de substitutions qui permettent la liaison que celles qui ne le permettent pas (10 résistantes contre 6 normales, voir 14).
Il est important de noter qu'il existe une mutation particulière, AAA42 -> AGA42 (lysine en arginine) qui ne se lie pas à la streptomycine ET présente une précision et des taux de traduction de type sauvage (15). C'est la seule mutation possible (unique) qui réalise cela, donc son ensemble est plus petit que l'ensemble de type sauvage. Un autre exemple est la mutation qui conduit à la sous-unité S12 encore se liant à la streptomycine ET étant résistante à la streptomycine. Encore une fois, c'est la seule mutation possible, donc selon la mesure d'attente, cette mutation contient plus d'information que le type sauvage.
Ainsi, nous voyons que, quelle que soit la manière dont Spetner applique ses métriques, la mutation de résistance à la streptomycine contient plus d'information que le gène de type sauvage.
Spetner et les mutations « dirigées » : [Haut]
Spetner pense avoir démontré que les mutations aléatoires ne peuvent pas produire les augmentations d'information nécessaires à l'évolution (comme nous l'avons vu, il se trompe). Spetner propose que l'évolution se fait par des mutations « dirigées » (avec l'implication que l'Intelligence Divine est en quelque sorte à l'origine de cette « direction »). L'apparente existence de mutations « dirigées » reposait sur certains travaux précoces de Barry Hall. Cependant, Spetner n'a pas poursuivi les recherches plus récentes sur ce travail et méconnaît l'origine et la signification des mutations « dirigées ».
La plupart des gens savent que les mutations surviennent de manière aléatoire dans les cellules en division, et que ces mutations se produisent à divers endroits du cycle de réplication en conséquence de dommages (par exemple, provenant de produits chimiques mutagènes ou de radiations) ou d'erreurs de relecture dans le processus de copie.
Cependant, la plupart des gens ignorent qu'il existe un turnover significatif d'ADN dans les cellules non en croissance (non divisées) (16).
Les mutations adaptatives (dirigées) sont des mutations qui semblent aboutir à l'apparition sélective de mutations favorables. La désignation de ces mutations a suscité de vifs débats et elles ont été qualifiées de mutations adaptatives, dirigées, cairnsiennes, induites par la sélection, ou encore associées à un mode de vie stressant (SLAM). Un chercheur a inventé le nom « Fred » en tentant de trouver un terme qui ne provoquerait pas d'irritation chez les critiques, et « Fred » semble avoir trouvé sa place dans au moins le discours informel des chercheurs concernés (17).
"Fred" n'apparaît que sous sélection non létale dans des cellules non divisantes, et a été suggéré comme un mécanisme néo-lamarckien pour intégrer des informations environnementales dans les gènes. Cependant, "Fred" n'est rien de tel (16,17,18), et n'est pas dirigé dans le sens que Spetner suggère.
- Fred n'est pas lamarckien. Il n'y a pas de transcriptase inverse impliquée, les mutants ne sont pas rétranscrits à partir d'une protéine modifiée par l'environnement ou même d'un ARNm modifié fortuitement.
- Fred n'est pas dirigé, les mutations sont trouvées aléatoirement dans tout le génome, et non seulement dans le gène « adaptatif ».
- Fred dépend de la recombinaison, endommager l'une des enzymes de recombinaison RecA ou RecBCD réduit le taux de mutations « adaptatives ».
- Fred dépend de l'ADN polymérase, chez les mutants de la pol III de l'ADN avec une meilleure relecture, le taux de mutations « adaptatives » est réduit.
- Fred dépend en grande partie d'un système de réparation des mésappariements défectueux (MMR). Les défauts du MMR augmentent les mutations « adaptatives » et une augmentation du MMR ou une surexpression du MMR réduit les mutations « adaptatives ». Crucialement, le MMR est réduit dans les cellules non en croissance et sous stress.
Ainsi, le modèle suivant montre comment les mutations « adaptatives » se produisent. Les cellules en carence nutritionnelle et non en croissance sont soumises à un stress ; ce stress entraîne des cassures à double brin de l'ADN. La recombination via RecBCD prime la synthèse de l'ADN, l'ADN PolIII termine le travail mais commet des erreurs, qui passent inaperçues car la carence a largement désactivé la réparation des mésappariements. Cela aboutit à des mutations à l'échelle du génome à un rythme plus rapide que la normale, et occasionnellement à un mutant capable d'utiliser le substrat « sélectif » (16,17,18).
L'exemple canonique est celui de E. coli possédant un gène Lac défectueux et incapable d'utiliser le lactose. Lorsqu'elles sont cultivées sur un milieu contenant uniquement du lactose comme source de carbone, les cellules ne peuvent pas se développer, mais après un certain temps, des colonies apparaissent capables d'utiliser le lactose. Ces colonies contiennent une version du gène défectueux qui a été restaurée dans sa fonction (généralement par un décalage de lecture d'un seul nucléotide (16,17,18)).
Ainsi Fred, bien que certainement excitant du point de vue génétique, se révèle être tout simplement une autre mutation aléatoire ennuyeuse.
Conclusion : [Haut]
Ainsi, pour résumer, bien que les arguments de Spetner soient superficiellement plausibles, un examen plus approfondi avec quelques connaissances en biochimie révèle des failles massives. Spetner se trompe sur les détails de la biologie : la spécificité du ligand n'est pas directement régie par la longueur de la séquence de liaison comme l'exige la théorie de Spetner, et la liaison du ligand n'est pas une affaire « tout ou rien ». Cela invalide ses analyses. Même dans ce cas, les propres exemples de Spetner ne soutiennent pas ses affirmations. De plus, lorsqu'il utilise ses métriques, Spetner change de métriques dès qu'on lui montre des changements incommodes.
Références : [Haut]
1. Spetner, L. M. (1998) NOT BY CHANCE! Shattering the Modern Theory of Evolution, Judaica Press, New York.
2. Shannon CE (1948) A Mathematical Theory of Communication. Bell Sys Techl J 27.
3. Schneider TD, (2000) Evolution of Biological Information, Nucleic Acids Res, 28(14): 2794-2799.
4. Max E (2001) The Evolution of Improved Fitness
5. Hunyady et al., (2003) Agonist induction and conformational selection during activation of a G-protein-coupled receptor. [ PubMed] TIPS 24, 81-86
6. Le MT et al., (2002) Angiotensin IV Is a Potent Agonist for Constitutive Active Human AT1 Receptors. J Biol Chem, 277, 23107-23110
7. Knowle D, et al., (2001) Role of Asp297 of the AT2 receptor in high-affinity binding to different peptide ligands. [ PubMed] Peptides, 22, 2145-2149
8. Turner, CA, et al., (1999) Role of the His273 Located in the Sixth Transmembrane Domain of the Angiotensin II Receptor Subtype AT2 in Ligand Receptor Interaction. [ PubMed] BBRC, 257, 704-707
9. Hartley, B.S. (1984) Experimental evolution of ribitol dehydrogenase. In R.P. Mortlock (ed.), "Microorganisms as Model Systems for Studying Evolution" (pp.23 - 54) Plenum, New York.
10. Matsumura I, Ellington AD. In vitro evolution of beta-glucuronidase into a beta-galactosidase proceeds through non-specific intermediates. [ PubMed] J Mol Biol. 2001 Jan 12;305(2):331-9
11. Hayashi Y, et al., Can an arbitrary sequence evolve towards acquiring a biological function? [ PubMed] J Mol Evol. 2003 Feb;56(2):162-8.
12. Björkman J, et al., Novel ribosomal mutations affecting translational accuracy, antibiotic resistance and virulence of Salmonella typhimurium. Mol Microbiol. 1999 Jan;31(1):53-8.
13. Yockey HP. (1992) Information Theory and Molecular Biology, Cambridge University Press. Chapter 6.3
14. Tolvonen JM et al., Mol. Micro. 1999, 1735-1746
15. Björkman J et al., (1998) Virulence of antibiotic resistant Salmonella typhimurium. Proc Natl Acad Sci USA. 95, 3949-3953.
16. Foster PL & Rosche WA. Mechanisms of mutation in nondividing cells. Insights from the study of adaptive mutation in Escherichia coli [ PubMed] Ann N Y Acad Sci 1999, 870, 133-45.
17. Rosenberg, SM. Mutation for Survival [ PubMed] Curr Opinion Gen Dev 1997, 7:829-834
18. Rosche WA, and Foster PL. (1999 Jun 8). The role of transient hypermutators in adaptive mutation in Escherichia coli. Proc Natl Acad Sci U S A , 96, 6862-7.
Remerciements :
Un grand merci à Chris Ho-Stuart, Michael Hopkins, Bill Hudson et Douglas Theobald pour leurs suggestions utiles et la relecture.