La evolución de la aptitud mejorada

1. Introducción

La teoría de la evolución incluye una serie de ideas que algunas personas encuentran difíciles de aceptar intuitivamente. Una de las más difíciles parece ser la noción de que las estructuras intrincadas e interdependientes que observamos en las plantas y animales modernos surgieron a través de mutaciones genéticas aleatorias seleccionadas con el tiempo. Para algunas personas, es mucho más fácil creer que las características hermosas y funcionales del ojo humano, por ejemplo, fueron diseñadas por un creador inteligente, que imaginar cómo podrían haberse generado a través de eventos aleatorios. Los creacionistas aprovechan esta dificultad conceptual, presentando varios argumentos que parecen demostrar que los mecanismos aleatorios nunca podrían llevar ni siquiera a una sola proteína funcional, mucho menos a un ojo. Estos argumentos pueden ser refutados por contraargumentos teóricos; sin embargo, muchas personas tienen dificultades para aceptar estos contraargumentos a nivel intuitivo. Lo que podría ser persuasivo sería un ejemplo claro en organismos vivos que muestre cómo la mutación aleatoria más la selección pueden conducir a una mayor "aptitud". Hace algún tiempo me di cuenta de que tal ejemplo fue proporcionado por experimentos relacionados con mi propia investigación de laboratorio, que se ocupa de los genes que codifican las proteínas del sistema inmune conocidas como anticuerpos. Dado que los genes de los anticuerpos no son bien conocidos por el público en general, decidí escribir este artículo con la esperanza de que pueda ser útil para los lectores perplejos ante los argumentos creacionistas.

1.1 La visión creacionista de la mutación aleatoria y la selección

Antes de discutir los genes de anticuerpos, vale la pena considerar lo que dicen los creacionistas sobre el azar versus el diseño. Concentrémonos en tres argumentos favoritos de los creacionistas que parecen persuasivos porque contienen algunos elementos verdaderos y una lógica válida.

1.1.1 Mutaciones como perjudiciales

Primero, los creacionistas proclaman que las mutaciones son perjudiciales. Según los creacionistas, si tomas una máquina biológica compleja bien funcionante y la sometes a alteraciones aleatorias, apenas podrías esperar haber realizado mejoras y casi con seguridad habrás dañado al organismo. Los creacionistas señalan que todas las mutaciones clásicas observadas en humanos son perjudiciales, causando enfermedades genéticas como la anemia falciforme, la distrofia muscular, la fibrosis quística y síndromes de cáncer. No se ha descrito un solo ejemplo claro de una mutación humana beneficiosa. Para explicar los cambios adaptativos en poblaciones —como el famoso oscurecimiento de la población de polillas del abedul (que ocurrió cuando los árboles oscurecidos por el hollín resultantes de la industria pesada hicieron que las polillas de color claro fueran objetivos más fáciles para los hambrientos pájaros)—, los creacionistas argumentan que los genes variantes para el color oscuro y claro estaban presentes en la población original, diseñados por un creador para permitir que las polillas vivieran en entornos variables; en esta visión, el cambio hacia una coloración más oscura en la población de polillas resultó de cambios en las frecuencias de genes existentes diseñados sin requerir nuevas mutaciones aleatorias. Según los creacionistas, la relación esencial entre la selección natural y las mutaciones es que la selección actúa de manera conservadora para eliminar individuos con mutaciones y para prevenir la propagación de mutaciones dentro de una población.

1.1.2 Teoría de la información

Se han presentado varios argumentos formales que sostienen que las mutaciones aleatorias no pueden aumentar el contenido de información de un sistema. Dado que el contenido de información del genoma humano es enormemente mayor que el de las bacterias, si la mutación no puede desempeñar un papel en este aumento, entonces parecería que se pone en cuestión la base de la evolución por mutación y selección natural.

1.1.3 Argumento estadístico

Un argumento final presentado por los creacionistas contra el papel de la mutación aleatoria en los orígenes biológicos es un cálculo estadístico que supuestamente demuestra la imposibilidad de un origen evolutivo de las proteínas. Una proteína es una gran molécula biológica constituida por subunidades más pequeñas, conocidas como aminoácidos, que se unen entre sí en una cadena lineal y luego se pliegan en una estructura tridimensional precisa. Existen veinte tipos diferentes de aminoácidos en las proteínas, y la secuencia específica de estos aminoácidos determina la forma final y las propiedades de una proteína dada. Una proteína típica está compuesta por cien o más aminoácidos en un orden estrictamente definido. Los creacionistas preguntan: ¿cuál es la probabilidad de que la secuencia correcta de aminoácidos de una proteína específica —por ejemplo, los 141 aminoácidos de la proteína humana transportadora de oxígeno llamada globina— haya sido seleccionada por azar? El número total de secuencias de aminoácidos de longitud 141 posibles es 20¹⁴¹, un número tan incomprensiblemente enorme que la probabilidad estadística de que la secuencia real de globina aparezca alguna vez a partir de un conjunto aleatorio de aminoácidos es prácticamente nula. En una similitud pintoresca, a los creacionistas les gusta comparar la probabilidad de ensamblar correctamente una secuencia de proteínas mediante este modelo de selección aleatoria con la posibilidad de que un tornado que atraviesa un chatarrero pueda ensamblar un avión comercial 747.

1.2 Refutación de los argumentos de los creacionistas

1.2.1 ¿Son todas las mutaciones perjudiciales?

Si bien es cierto que la mayoría de las mutaciones son dañinas, como sugieren los creacionistas, o neutrales, los creacionistas pasan por alto un hecho crucial: las mutaciones beneficiosas sí ocurren, aunque son muy raras. ¿Puede una mutación beneficiosa que ocurre una vez en un millón de individuos realmente contribuir a la evolución? Sí, puede, ya que una mutación beneficiosa rara puede conferir una ventaja de supervivencia o reproductiva a los individuos que la portan, lo que lleva, a lo largo de varias generaciones, a la propagación de esta mutación a través de una población. Las mutaciones beneficiosas que ocurren en varios individuos diferentes en varios genes diferentes pueden propagarse simultáneamente a través de una población y pueden ser seguidas por rondas sucesivas de mutación adicional y selección.

¿El hecho de que sepamos de muchas mutaciones humanas perjudiciales pero esencialmente ninguna beneficiosa clara significa que no ha habido mutaciones beneficiosas en la historia humana? En absoluto, ya que existe un sesgo claro en lo que han estudiado los científicos médicos. Las mutaciones humanas que conocemos mejor son perjudiciales porque los científicos médicos estudian preferentemente enfermedades que causan una morbilidad y mortalidad significativas. Consideremos la posibilidad teórica de que una mutación beneficiosa haya ocurrido en un gen humano particular; incluso si esta mutación fuera identificada mediante una comparación del gen mutado en un niño versus la versión no mutada del mismo gen en ambos padres, no hay manera de que esta mutación pueda jamás ser reconocida como beneficiosa. Si la mutación aumentara la inteligencia, la fuerza, la longevidad o la resistencia a enfermedades específicas, esto nunca sería evidente sin experimentos de cría a largo plazo que obviamente nunca podrían realizarse en humanos. Por lo tanto, ya que tales mutaciones beneficiosas en humanos nunca podrían ser reconocidas en humanos, nuestra ignorancia de ejemplos no puede tomarse como evidencia de que no existen. Sin embargo, los experimentos necesarios para demostrar una mutación beneficiosa pueden realizarse con organismos de laboratorio que se multiplican rápidamente, y de hecho tales experimentos han demostrado que pueden ocurrir mutaciones beneficiosas raras. Por ejemplo, a partir de una sola bacteria se puede hacer crecer una población en presencia de un antibiótico, y demostrar que los organismos que sobreviven a esta cultura tienen mutaciones en genes que confieren resistencia al antibiótico. En este caso (en contraste con la situación con las poblaciones de polillas del higo descrita anteriormente), el origen de la población a partir de una sola bacteria permite comparar los genes mutados con los genes correspondientes de la bacteria original, verificando que las secuencias variantes no estaban presentes antes de la cultura con antibióticos y, por lo tanto, surjeron como mutaciones beneficiosas de novo.

1.2.2 Argumentos de la teoría de la información

Aunque un análisis matemático detallado de la teoría de la información está fuera del alcance de este artículo, ninguno de los argumentos creacionistas basados en la teoría de la información de los que tengo conocimiento aborda adecuadamente el aumento obvio de información que puede ocurrir cuando un gen se duplica y las dos copias sufren mutaciones independientes que conducen a dos genes con funciones algo diferentes. La duplicación de genes, la mutación y la selección son todos procesos bioquímicos naturales conocidos que ocurren en una variedad de organismos estudiados en el laboratorio. Se conocen muchas familias de genes cuyos miembros codifican proteínas con estructuras relacionadas y funciones relacionadas pero distintas. Cada familia puede explicarse mediante múltiples duplicaciones de genes seguidas de mutación aleatoria y diferenciación de las funciones de las copias individuales del gen. Claramente, la expansión desde un único gen primordial hasta una gran familia de genes con funciones distintas representa un aumento en la información genética.

Un ejemplo que ya he mencionado en otra publicación de Talk.Origins es la familia de hemoglobina/mioglobina. Se cree que el gen de una proteína primordial transportadora de oxígeno se duplicó, dando lugar a genes separados que codifican mioglobina (la proteína transportadora de oxígeno del músculo) y hemoglobina (la proteína transportadora de oxígeno de los glóbulos rojos). Luego, el gen de la hemoglobina se duplicó y las copias se diferenciaron en las formas conocidas como alfa y beta. Más tarde, tanto el gen de la hemoglobina alfa como el gen de la hemoglobina beta se duplicaron varias veces, produciendo un grupo de secuencias relacionadas con la hemoglobina alfa y un grupo de secuencias relacionadas con la hemoglobina beta. Los grupos incluyen genes funcionales que son ligeramente diferentes, que se expresan en momentos distintos durante el desarrollo del embrión hasta el adulto, y que codifican proteínas específicamente adaptadas a esos periodos de desarrollo. Otros ejemplos de familias de genes que parecen haberse desarrollado mediante tal duplicación y diferenciación incluyen la superfamilia de inmunoglobulinas (que comprende una gran variedad de proteínas de superficie celular), la familia de proteínas con dominio de siete tramos transmembrana (que incluye receptores para luz, olores, quimiocinas y neurotransmisores), la familia de proteínas G (algunos miembros de las cuales transducen las señales de las proteínas de la familia de dominio de siete tramos transmembrana), la familia de serina proteasas (proteínas digestivas y de coagulación sanguínea) y la familia homeobox (proteínas críticas en el desarrollo). Una gran parte del aumento de información en nuestros genomas en comparación con los de organismos "inferiores" aparentemente resulta de tal duplicación de genes seguida de la evolución independiente y la diferenciación de copias duplicadas en múltiples genes con funciones distintas. Si un análisis basado en la teoría de la información afirma que la mutación aleatoria no puede llevar a un aumento de información pero el análisis ignora la duplicación de genes y la diferenciación a través de mutaciones independientes, tal análisis es irrelevante como modelo de evolución génica, independientemente de su sofisticación matemática.

1.2.3 ¿Imposibilidad estadística de las proteínas?

¿Qué hay del argumento sobre la improbabilidad estadística de obtener una secuencia específica de 141 aminoácidos buscando la secuencia correcta entre secuencias generadas aleatoriamente? Ciertamente, este mecanismo no podría explicar el origen de las secuencias de proteínas, pero la sugerencia creacionista de que este mecanismo es parte de la teoría de la evolución es falsa; es un "hombre de paja" -- una caricatura creacionista falsa de la evolución -- utilizada repetidamente por creacionistas para engañar a audiencias ingenuas haciéndoles pensar que la evolución es ilógica. Es falsa porque exige una secuencia específica en un ÚNICO paso de selección a partir de un pool de secuencias aleatorias, mientras que el modelo evolutivo real para el origen de las secuencias de proteínas implica MÚLTIPLES RONDAS DE MUTACIÓN ALEATORIA seguidas de MÚLTIPLES pasos de selección, como se ha delineado anteriormente.

En una hermosa discusión sobre la distinción entre estos dos modelos, el biólogo británico Richard Dawkins (The Blind Watchmaker, Nueva York, 1986) simuló la caricatura de paja de los creacionistas en una computadora. Programó la computadora para generar secuencias aleatorias para ver si alguna vez generaría una línea de Hamlet: "Methinks it is a weasel". Esta línea tiene 28 caracteres (incluyendo espacios), por lo que la computadora fue programada para hacer 28 selecciones de los 27 caracteres posibles (26 letras más espacio). Un resultado típico fue

MWR SWTNUXMLCDLEUBXTQHNZVJQF

Dado que existen 27²⁸ formas diferentes posibles de elegir entre 27 alternativas 28 veces, se puede calcular la probabilidad de seleccionar la secuencia correcta y, basándose en la velocidad del ordenador, estimar cuánto tiempo en promedio se tendría que esperar para que se imprima la secuencia correcta. Dawkins calculó un millón de millones de millones de millones de millones de años. Si esta fuera la mejor manera de conceptualizar la evolución de las proteínas -- mediante selección en un ÚNICO paso desde secuencias aleatorias -- uno podría concluir, junto con los creacionistas, que una secuencia de proteínas no podría haber evolucionado. Pero el modelo de selección en un solo paso de los creacionistas es claramente un "hombre de paja" diseñado para ridiculizar el concepto de aleatoriedad como componente de la evolución. El modelo real de los evolucionistas es que las secuencias modernas de aminoácidos evolucionaron mediante pasos sucesivos en los que las mutaciones aleatorias de secuencias preexistentes fueron sometidas a selección; cualquier mutante raro que proporcionara una función más eficiente se propagó a las generaciones futuras, en las que el proceso de mutación y selección se repitió una y otra vez. Cuando Dawkins terminó su programa informático simulando el "hombre de paja" de la versión "creacionista" de la evolución y reescribió un programa que se aproximaba más a la versión "evolucionista" de la evolución, los resultados de la simulación fueron bastante diferentes. Dawkins programó al ordenador para generar una secuencia inicial aleatoriamente, como en el primer modelo, y el ordenador produjo:

WSLMNLT DTJBKWIRZRESLMQCO P

Luego, siguiendo el programa revisado de Dawkins, el ordenador realizó múltiples copias (progenie) de esta secuencia, introduciendo al mismo tiempo "errores" aleatorios (mutaciones) en las copias. El ordenador examinó toda la progenie mutada y seleccionó aquella que presentaba mayor similitud (por mínima que fuera) con la línea de Hamlet. Esta secuencia seleccionada se utilizó como base para otra generación de progenie con mutaciones adicionales, de la cual se seleccionó nuevamente la mejor copia, y así sucesivamente. Para la décima generación, la secuencia había "evolucionado" hasta

MDLDMNLS ITJISWHRQREZ MECS P

A las treinta generaciones, era:

COMO ES QUE ES IGUAL A UN CAMBIO

En lugar de tomar millones de años, el ordenador generó METHINKS IT IS LIKE A WEASEL en aproximadamente media hora, en la generación cuarenta y tres. Por lo tanto, un modelo acumulativo de múltiples pasos no es en absoluto implausible como modelo para la evolución, dado tanto un mecanismo para replicar copias imperfectas como una fuerte presión selectiva. (El mecanismo de replicación es, por supuesto, un gran "dato dado"; cómo podría haberse desarrollado tal mecanismo es una pregunta separada concerniente al origen de la vida en lugar de su evolución, y no es el tema de este artículo.) La importancia de la simulación de Dawkins es que destaca el error de todos los argumentos creacionistas contra la improbabilidad estadística de la evolución, al mostrar que la elección de los creacionistas de un modelo de un solo paso frente a un modelo acumulativo de múltiples pasos crea una estimación falsamente baja del potencial para derivar una secuencia particular mediante mutación aleatoria y selección. Aunque tanto el modelo de un solo paso como el modelo acumulativo de múltiples pasos implican secuencias aleatorias y selección, las consecuencias predichas de los dos modelos son muy diferentes. Los creacionistas ignoran esta diferencia y discuten intencionalmente solo el modelo que les da el resultado que les gusta, aunque este modelo corresponde menos bien a la teoría de la evolución.

El creacionista Duane Gish ha ridiculizado el modelo informático de Dawkins con la crítica de que la última línea de Hamlet se logró únicamente mediante un programa diseñado inteligentemente ejecutándose en un ordenador complejo diseñado inteligentemente; la necesidad de un diseño inteligente para lograr una secuencia compleja es, según Gish, exactamente lo que los creacionistas han estado afirmando desde el principio. (Véase también esta página web.) En los debates entre creacionismo y evolución, este argumento es una maniobra efectiva del creacionismo ya que las audiencias generalmente no pueden ver la falacia lo suficientemente rápido antes de que el debate pase a otros temas. Sin embargo, al reflexionar, es claro que el argumento de Gish es falso porque confunde la necesidad de un diseño inteligente para realizar la simulación (una necesidad que nadie niega) con la necesidad de diseño en lo que se está simulando; y es esta última la cuestión en cuestión. Para aclarar esta distinción, considere el siguiente ejemplo. Supongamos que un modelo informático de condiciones meteorológicas es capaz de predecir una tormenta de lluvia; nadie razonablemente negará que el ordenador y el software de simulación meteorológica fueron diseñados inteligentemente, pero esto no implica que la propia tormenta fuera creada por un diseñador. El programa informático diseñado es solo una herramienta analítica para estudiar el proceso natural, y la necesidad de inteligencia para el análisis no dice nada sobre la necesidad de inteligencia en el proceso natural. De manera similar, el diseño inteligente que se incorporó al ordenador y al programa de simulación de Dawkins no implica en absoluto que los procesos que se están simulando -- mutación aleatoria y selección -- requieran un diseño inteligente.

2. Genes de anticuerpos

A pesar de la falacia lógica en la descalificación de los creacionistas de la simulación de Dawkins, el atractivo seductor de este argumento me llevó a pensar que podría ser refutado de manera más clara si se pudiera citar un ejemplo biológico en el que, sin la intervención de ningún diseñador inteligente, se pudiera demostrar sin ambigüedad que sucesivas rondas de mutación y selección conducen a un aumento de la aptitud dentro de los organismos vivos. Por desgracia, mis propias investigaciones de laboratorio en el área de los genes de anticuerpos me familiarizaron con experimentos que muestran exactamente tal ejemplo biológico. Este ejemplo —la mutación somatica y la selección de genes de anticuerpos— debería hacer muy difícil para los creacionistas seguir insistiendo en que las mutaciones aleatorias siempre son perjudiciales y no pueden conducir a una función mejorada en un sistema biológico real. Para apreciar la belleza de la evolución mutacional de los genes de anticuerpos, es necesario entender como contexto el profundo misterio que planteó este sistema antes de que la tecnología de ADN recombinante hiciera posible explorar directamente los genes de anticuerpos, comenzando a finales de la década de 1970. (La discusión que sigue puede contener más información de la que nunca quisiste saber sobre los genes de anticuerpos, pero este material es necesario para realmente entender la biología del modelo evolutivo que describiré. Para aquellos lectores que desean saltarse este contexto, el núcleo del argumento está en las secciones 4 y 5.)

Es común saber que un niño que contrae la rubéola y luego se recupera es inmune a futuros ataques de este virus. De hecho, la inmunidad a esta u otras enfermedades puede generarse en ausencia de enfermedad si se administran diversas formas debilitadas de virus, bacterias y toxinas bacterianas como vacunas. La protección que resulta de tales vacunas no se debe a un fortalecimiento general de las defensas del cuerpo, sino que es altamente específica; la inoculación con una vacuna basada en una cepa particular de bacteria o virus protege contra ese agente, pero a menudo no protege contra la infección por cepas incluso estrechamente relacionadas. Además, los experimentos del siglo pasado demostraron que en muchos casos la inmunidad depende de proteínas específicas que están presentes en la sangre después de la vacunación. Estas proteínas, llamadas anticuerpos (o inmunoglobulinas), pueden unirse específicamente a moléculas del material extraño (o antígeno) en la vacuna. La unión del anticuerpo al antígeno puede eliminar las bacterias invasoras, neutralizar los virus invasores o las toxinas, y dirigir la destrucción de todos estos materiales extraños por parte de los glóbulos blancos "comedores de basura". Los anticuerpos son secretados en el torrente sanguíneo por otro tipo de glóbulo blanco llamado linfocito B.

Si se toman muestras de sangre de un animal en diferentes momentos antes y después de la inmunización mediante la inyección de un antígeno, generalmente se encuentra que antes de la inmunización la sangre no contiene cantidades significativas de anticuerpo específico para el antígeno. Comenzando varios días después de la inmunización, el anticuerpo contra el antígeno inyectado comienza a aumentar en la sangre, alcanzando a menudo su pico entre una y dos semanas después de la inmunización. Una inyección posterior del mismo antígeno (un "refuerzo") produce una respuesta mucho más rápida, con cantidades mayores de anticuerpo.

Una característica importante de la interacción entre un anticuerpo particular y su antígeno es la firmeza del enlace entre estas dos moléculas; esta firmeza, que puede medirse mediante experimentos, depende de qué tan bien encajen los anticuerpos con el antígeno, análogo al ajuste de la mano en el guante o la llave en la cerradura. En general, durante el curso de una respuesta inmune, los anticuerpos aumentan no solo en número sino también en la firmeza con la que se unen al antígeno —su "afinidad". La afinidad a menudo aumenta aún más tras dosis de refuerzo posteriores del antígeno. Al unirse más firmemente al antígeno, los anticuerpos de alta afinidad son mucho más eficientes en llevar a cabo sus tareas protectoras.

Se descubrió pronto que los anticuerpos son proteínas; es decir, están compuestos de aminoácidos cuya secuencia determina sus propiedades, incluyendo su especificidad de unión a antígenos. La información que gobierna exactamente qué aminoácidos se utilizan para cada posición en cualquier secuencia de proteínas se almacena en el gen de esa proteína. Para cada gen, la información de secuencia está codificada químicamente en la secuencia de subunidades (conocidas como nucleótidos) en la larga molécula lineal de ácido desoxirribonucleico (ADN). (Una discusión más detallada sobre la estructura y función del ADN puede encontrarse en la sección 2.1 de mi artículo Errores Plagiados y Genética Molecular.)

3. Tres misterios

El reconocimiento de que nuestros sistemas inmunológicos son capaces de producir -- precisamente cuando se necesitan -- anticuerpos altamente específicos contra una inmensa cantidad de antígenos bacterianos y virales llevó a tres profundos misterios: (1) ¿Cómo sabe el cuerpo exactamente qué genes de anticuerpos necesitan ser activados para combatir una infección específica, de modo que pueda producir exactamente los anticuerpos adecuados? (2) ¿Cómo almacena nuestro ADN la inmensa cantidad de información necesaria para codificar anticuerpos específicos contra todos los invasores extranjeros que podríamos encontrar? Este misterio se complica con estimaciones aparentemente contradictorias de que un ratón tiene no más de 100.000 genes pero puede producir más de un millón de anticuerpos diferentes, cada uno de los cuales parecería requerir su propio gen. (3) ¿Cómo se puede explicar el aumento progresivo de la afinidad de los anticuerpos durante una respuesta inmunológica?

3.1 Respuesta #1: Selección clonal

Una respuesta a la primera pregunta fue sugerida por MacFarlane Burnet en una hipótesis conocida como la "teoría de la selección clonal". (Véase la Figura 1.) Según este modelo, cada uno de los millones de linfocitos B que circulan en un estado de reposo en la sangre de un animal tiene el potencial de convertirse en una célula activa secretora de anticuerpos; pero cada linfocito B puede producir solo una especie de anticuerpo, con una secuencia particular de aminoácidos y, por lo tanto, una especificidad antigénica particular. Antes de la inmunización, cada linfocito B en reposo muestra en su superficie una forma unida a la membrana del anticuerpo que será capaz de secretar si la célula se activa. Cuando un antígeno -- por ejemplo, el virus del polio -- se inyecta en un animal, circula entre los linfocitos en el cuerpo. La gran mayoría de los linfocitos B en reposo expresan anticuerpos de superficie que no pueden unirse al polio; estas células no pueden ser activadas por el virus y, por lo tanto, permanecen en un estado de reposo y no secretan anticuerpo. Pero el virus se unirá a los raros linfocitos B que muestran anticuerpos que pueden unirse al polio. La unión del virus a estas células las pone en acción: se proliferan, produciendo muchas células hijas -- clones -- todas capaces de producir anticuerpos que pueden unirse al virus. Luego, estas células progenitoras activadas se convierten en pequeñas fábricas vertiendo grandes cantidades de anticuerpo anti-polio. Este mecanismo explica cómo cada antígeno puede desencadenar la producción de solo aquellos anticuerpos capaces de unirse a él. La teoría de la selección clonal fue verificada a través de una serie de experimentos elegantes en la década de 1960 (Ada & Nossal Scientific American 257;62, 1987).

Figura 1. Teoría de la selección clonal. Antes de la exposición al antígeno, millones de linfocitos (se muestran tres en el panel superior) circulan por el cuerpo en un estado de reposo. Cada célula muestra en su superficie muchas copias de una molécula de anticuerpo en forma de Y (aunque solo se dibuja una molécula para cada célula en la figura), pero cada célula produce un anticuerpo ligeramente diferente. Si alguna célula encuentra un antígeno (mostrado como triángulos negros flotantes en la figura) al que su anticuerpo puede unirse, esa célula se activa (como se muestra para la célula central en el panel superior). La célula activada se prolifera en un clon de muchas células hijas, cada una expresando el mismo anticuerpo en su superficie (panel central). Las células activadas en este clon luego maduran en células que pueden secretar moléculas de anticuerpo en la circulación (panel inferior); todas estas moléculas de anticuerpo podrán unirse al antígeno que inicialmente estimuló la célula B original. El modelo descrito aquí es una versión algo simplificada de la teoría establecida.

3.2 Respuesta #2: Diversidad mediante ensamblaje combinatorio

La segunda pregunta -- cómo se codifican las innumerables especificidades antigénicas en el ADN del gen de inmunoglobulina -- fue resuelta mediante el análisis de secuencias de anticuerpos homogéneos y sus genes. Estos estudios revelaron que cada molécula de anticuerpo está compuesta por cuatro cadenas de proteínas (vea la Figura 2): dos proteínas grandes idénticas (cadenas pesadas) y dos cadenas pequeñas idénticas (cadenas ligeras). Se encontró que las secuencias de aminoácidos de estas cadenas tienen una propiedad inusual: los primeros cien o así aminoácidos de cada cadena forman un dominio que es diferente para casi todos los anticuerpos que se secuencian ("región variable" o región V), mientras que el resto de la secuencia es idéntico para cada cadena de anticuerpo de una clase particular ("región constante" o región C). (Entre las cadenas ligeras y pesadas hay aproximadamente diez clases diferentes de cadenas de anticuerpo, pero las distinciones entre estas clases son irrelevantes para esta discusión.) No sorprende que los dominios variables estén involucrados en la unión a los diversos antígenos posibles. La segunda pregunta considerada anteriormente puede entonces reformularse: ¿cómo se codifica la diversidad de secuencias de aminoácidos de las regiones variables de las proteínas de anticuerpo en el ADN, y cómo permanecen constantes las regiones constantes frente a tal diversidad de regiones variables?

Figura 2. Construcción de anticuerpos y sus genes. El panel superior muestra cómo la molécula de anticuerpo en forma de Y (a la izquierda) está compuesta por dos cadenas ligeras idénticas y dos cadenas pesadas idénticas; las cadenas de proteína individuales se muestran en el centro y a la derecha de este panel. En este panel, las porciones de cada proteína que tienen secuencias constantes (C) se muestran en negro, mientras que las regiones variables (V) son grises o rayadas. El panel central muestra la estructura de ADN de los genes de la región variable del anticuerpo en su forma ensamblada encontrada en linfocitos B. El gen de la región variable de la cadena ligera está compuesto por dos elementos -- VL y JL -- unidos juntos, mientras que el gen de la cadena pesada está compuesto por elementos VH, D y JH. El panel inferior muestra cómo los elementos que forman los genes de las regiones variables ligera y pesada están organizados antes de ser ensamblados en linfocitos B. Un grupo de regiones VL separadas se encuentra a cierta distancia en el ADN del grupo de genes de la región J. De manera similar, los genes de las regiones VH, D y JH forman grupos separados. Cada linfocito B une un VL y un JL para formar la región variable de la cadena ligera ensamblada, y un VH, un D y un JH para formar el gen de la región variable de la cadena pesada ensamblada.

Estas preguntas dieron lugar a una respuesta verdaderamente asombrosa, que se describe en un esquema simplificado de la siguiente manera. Resulta que el gen que codifica cada región variable de anticuerpo se crea dentro de cada linfocito B mediante reordenamientos de ADN que unen elementos que están separados en todas las células no linfoides del cuerpo (Tonegawa, Nature 302:575, 1983; véase la Figura 2, paneles central e inferior). Por lo tanto, los linfocitos son una excepción a la regla general de que todas las células del cuerpo tienen la misma secuencia de ADN. Un gen de región variable de cadena pesada se forma ensamblando tres elementos —conocidos como VH, D y JH— y la región variable de cadena ligera comparable está compuesta por dos elementos: VL y JL. Estos cinco tipos de elementos a menudo se refieren como elementos "de línea germinal", ya que están separados en el ADN de las células germinales (óvulo y espermatozoide). Cada linfocito B humano puede elegir, al estilo del menú chino, un VH (de unos 50), un DH (de 23), un JH (de 6), un VL (de 57) y un JL (de 9); pero solo hay un gen para cada clase de las regiones constantes, por lo que estos dominios no varían para todos los anticuerpos de una clase dada. El número de combinaciones posibles diferentes de estos elementos de línea germinal es impresionantemente grande, pero el número de anticuerpos posibles es aún mayor porque ocurre una variación de secuencia adicional donde los elementos de línea germinal se unen entre sí. El repertorio del proceso de ensamblaje del gen variable —estimado en 30 millones de secuencias de aminoácidos posibles a partir de menos de 200 elementos genéticos separados— hace probable que, para la mayoría de los antígenos extraños, haya anticuerpos en la superficie de algunos linfocitos B que puedan unirse al antígeno, quizás con baja afinidad, pero suficiente para iniciar una respuesta inmune. La elucidación de los reordenamientos de ADN únicos que subyacen a la generación de genes de anticuerpos resolvió el segundo de los tres misterios de la formación de anticuerpos: cómo se pueden generar millones de estructuras de anticuerpos en organismos que tienen solo unos 100.000 genes. Por su contribución a la resolución de este problema, Susumu Tonegawa recibió el Premio Nobel de Fisiología y Medicina de 1987.

3.3 Respuesta #3: Evolución de la afinidad

Es al considerar la tercera y última pregunta -- cómo aumenta la afinidad de los anticuerpos durante una respuesta inmune -- cuando llegamos a la raison d'etre de este artículo, ya que las investigaciones han demostrado claramente que el mecanismo del aumento de afinidad que mejora progresivamente la eficiencia de la función de los anticuerpos es la mutación aleatoria y la selección. La evidencia proviene del análisis de varias respuestas inmunes en cepas de ratones endogámicos, que todas pintan la misma imagen general (Wysocki et al. Proc Natl Acad Sci USA 83:1847, 1986; Griffiths et al. Nature 312:271, 1984). Las respuestas se analizan determinando las estructuras de los genes de los anticuerpos a partir de linfocitos B tomados antes y en diferentes momentos después de la inmunización con un antígeno (véase la Figura 3). Antes de la inmunización y durante los primeros días después de la inmunización, cualquier célula que se une al antígeno expresa secuencias de genes de anticuerpos derivadas de combinaciones no alteradas de los elementos de la línea germinal descritos anteriormente. Pero comenzando después de aproximadamente una semana, las secuencias muestran claramente evidencia de mutación: muchas secuencias son diferentes de los elementos de la línea germinal de los que fueron construidas. Dado que los animales en estos experimentos son endogámicos, todos los individuos son como gemelos idénticos, nacidos con secuencias de ADN idénticas en todos sus genes. En particular, las secuencias de sus elementos de genes de región variable de la línea germinal son todas conocidas, de modo que cualquier secuencia de inmunoglobulina que difiera de los genes de la línea germinal correspondientes debe ser el resultado de mutaciones que ocurrieron durante el desarrollo del linfocito B, es decir, mutaciones somáticas.

Figura 3. La evidencia de la mutación somática. En este tipo de experimento, un ratón endogámico se inyecta con un antígeno. Después de una semana o dos semanas (o más), se obtienen linfocitos B de los ratones y se determina la secuencia del gen de anticuerpo relevante (el gen de la cadena ligera VL-JL se muestra en la figura) y se compara con las secuencias de los elementos de la línea germinal. Después de una semana, todas las secuencias de genes de anticuerpo son idénticas a las de los elementos de la línea germinal, pero a las dos semanas, pueden observarse múltiples mutaciones (indicadas por banderas de diversas formas en la figura). Las mutaciones que se comparten entre varios genes diferentes (símbolos negros) permiten la construcción de un árbol genealógico (derecha) que representa la secuencia presumida de los eventos mutacionales. En esta genealogía, la célula B progenitora se muestra en la parte superior. Mutaciones distintas ocurren en varias líneas que conducen a progenies que expresan algunas mutaciones compartidas y algunas únicas. Frecuentemente —y reflejando la situación en la evolución filogenética—, las secuencias que representan células B "transicionales" en el punto de divergencia preciso entre dos sublíneas (las células marcadas A y B en la figura), no se recuperan; pero su existencia y secuencia pueden deducirse del patrón de mutaciones compartidas entre las secuencias disponibles.

Este proceso de mutación somática tiene varias propiedades interesantes. Solo ocurre en linfocitos B y solo cuando estas células se encuentran en una etapa de desarrollo y ubicación particulares dentro del "centro germinal" de los tejidos linfoides (Jacob et al., Nature 354:389, 1991). El proceso aumenta el nivel normalmente bajo de mutación (debido a errores raros en la copia del ADN) más de mil veces, y por ello ha sido denominado "hipermutación". Las mutaciones ocurren casi exclusivamente en genes de anticuerpos, aunque datos recientes sugieren que algunos otros genes que se expresan específicamente en linfocitos B del centro germinal también pueden verse afectados (Shen et al, Science 280:1750, 1998). En los genes de anticuerpos, las mutaciones se encuentran solo en la región de un gen de dominio variable ensamblado, y no en la región constante (Lebecque y Gearhart J Exp Med 172:1717, 1990) ni en genes de región variable no ensamblados que no se expresan en un linfocito B dado (Gorski et al., Science 220:1179, 1983). Sin embargo, aparte de su agrupación cerca de los genes de región variable ensamblados, las mutaciones parecen ser aleatorias. Diferentes mutaciones ocurren en diferentes células, sin un patrón claro en los cambios de nucleótidos. Aunque se han notado algunos "puntos calientes", es decir, regiones cortas que muestran mutaciones superiores al promedio (Levy et al. J Exp Med 168:475, 1988), la mayoría de las mutaciones están dispersas alrededor del gen de región variable objetivo. Algunas mutaciones no alteran el aminoácido codificado en el gen; de hecho, algunas caen completamente fuera de la región codificante del gen en el ADN "espaciador" cercano, donde no pueden tener ningún efecto sobre el anticuerpo producido por la célula. Los científicos han sido capaces de aislar y secuenciar genes de anticuerpos mutados de un solo animal (Clarke et al., J Exp Med 161:687, 1985), o incluso de linfocitos individuales aislados de un solo centro germinal (Kuppers et al, EMBO J 12:4955, 1993). Con esta información se puede construir un árbol genealógico de secuencias de anticuerpos -- muy similar a los diagramas de divergencia de especies que ilustran genealogías evolutivas -- asumiendo que la descendencia de un linfocito B particular experimentó varias rondas sucesivas de mutación (ver Figura 3, derecha). En consecuencia, mutaciones idénticas que aparecen en varias secuencias independientes reflejan eventos mutacionales que ocurrieron temprano en el proceso de hipermutación en una célula ancestral, mientras que las mutaciones únicas a una secuencia deben haber ocurrido en las generaciones posteriores de esa célula. Los anticuerpos mutados aislados tarde en una respuesta inmune generalmente muestran una mayor afinidad de unión al antígeno. En algunos casos, los efectos funcionales de mutaciones individuales han sido analizados mediante la ingeniería de anticuerpos con diferentes subconjuntos de las mutaciones observadas en un anticuerpo de alta afinidad. Al comparar las afinidades de estos anticuerpos ingenierizados, los científicos pueden deducir qué mutaciones contribuyeron a la mayor afinidad y cuáles fueron incidentales.

4. Evolución de las secuencias de anticuerpos

El modelo deducido de estos hallazgos proporciona un ejemplo biológico inequívoco del poder de las mutaciones aleatorias y la selección. (El modelo actual es ligeramente más complejo que el descrito a continuación, pero no difiere en ninguna característica relevante para la lógica de este ensayo.) Cuando el antígeno entra en el cuerpo, desencadena la multiplicación y la secreción de anticuerpos en un pequeño número de linfocitos B --es decir, aquellos cuyos anticuerpos de superficie pueden unirse al antígeno--. Estas primeras secuencias de anticuerpos que responden están compuestas por elementos de genes de linaje ensamblados en forma no mutada y frecuentemente tienen baja afinidad. A medida que continúa la respuesta inmune y las células B se desplazan hacia los centros germinales, se inicia la hipermutación, la cual comienza a generar anticuerpos con estructura alterada. El mecanismo de hipermutación actúa de manera aleatoria e independiente en las diferentes células progenitoras clonales, introduciendo alteraciones aleatorias en la secuencia del anticuerpo en cada célula. La mayoría de las células que experimentan hipermutación terminan produciendo anticuerpos con afinidad inalterada o reducida para el antígeno; estas últimas células ya no serían activadas por el antígeno. Sin embargo, mutaciones raras conducen a anticuerpos de mayor afinidad para el antígeno. A medida que los anticuerpos existentes ayudan a eliminar progresivamente más antígeno de la circulación y la concentración de antígeno disminuye, la selección por alta afinidad se convierte en el factor crucial para determinar qué células serán estimuladas por el antígeno. Con menores cantidades de antígeno presentes, las células que expresan anticuerpos de baja afinidad en su superficie se vuelven progresivamente menos capaces de unirse y ser estimuladas por el antígeno; en el ambiente del centro germinal, estas células B mal estimuladas están programadas para morir por un proceso específico conocido como "apoptosis". (Choe et al, J Immunol 157:1006,1996) Por el contrario, las células con anticuerpos de alta afinidad continúan uniendo el antígeno y, por lo tanto, continúan siendo estimuladas para proliferar y secretar anticuerpos. A medida que la concentración de antígeno disminuye progresivamente mientras continúan la mutación y la selección, aumenta la intensidad de la presión selectiva por alta afinidad. Los ciclos repetidos de mutación y selección pueden llevar a niveles de afinidad 100 veces superiores a los del anticuerpo original no mutado. La "competencia" por la unión eficiente al antígeno ha demostrado ser la fuerza selectiva que impulsa el aumento de la afinidad de los anticuerpos, ya que si el antígeno se administra repetidamente para evitar la caída en el nivel de antígeno y, por ende, eliminar la presión selectiva por la unión eficiente al antígeno, la afinidad de los anticuerpos no aumenta (Eisen y Siskind, Biochemistry 3:996, 1964). Además, cuando la presión selectiva ha sido experimentalmente eliminada mediante la ingeniería de ratones con capacidad disminuida para la muerte programada por apoptosis, se encuentran muchas células B que producen anticuerpos mutados con baja afinidad (Kelsoe, reportado en el Simposio Keystone, 11 de febrero de 1999).

Al final del curso de una respuesta inmune, cuando el antígeno se ha eliminado completamente de la sangre, la cantidad de anticuerpo secretado disminuye gradualmente y la respuesta inmune termina; pero un subconjunto del último grupo de células altamente eficientes persiste como una población quiescente conocida como "células de memoria", listas para responder con una secreción rápida de anticuerpos de alta afinidad si son activadas por otro encuentro con el mismo antígeno en el futuro.

5. Conclusión

Lo que observamos claramente en la respuesta de los anticuerpos es la evolución en miniatura. En este modelo podemos aprender la estructura de un gen al inicio del experimento y observar la acumulación de mutaciones inducidas aleatoriamente bajo selección natural para una función progresivamente mejorada. Este modelo de evolución es similar a la simulación por computadora discutida anteriormente, pero tiene dos ventajas como ejemplo persuasivo. Primero, es un fenómeno biológico natural en lugar de una simulación teórica diseñada. Y segundo, al igual que en la evolución filogenética real, la presión de selección es para la función biológica en lugar de una secuencia específica elegida por un "creador" inteligente. Por lo tanto, los diferentes conjuntos de mutaciones observados en diferentes anticuerpos de alta afinidad que se unen al mismo antígeno representan soluciones alternativas a un desafío selectivo particular, al igual que las diferentes secuencias de globina en diferentes especies representan soluciones alternativas a la necesidad de una proteína transportadora de oxígeno.

Obviamente, existen diferencias entre este tipo de evolución de anticuerpos y la evolución filogenética que produjo la diversidad de plantas y animales que encontramos en nuestro planeta. Pero ninguna de estas diferencias debilita críticamente la lógica de la analogía entre estos dos tipos de evolución como ejemplos de mutación aleatoria y selección. Ambos implican secuencias alteradas por mutaciones aleatorias, incluyendo alteraciones beneficiosas raras que "toman el control" de la población debido a su mayor eficiencia en proliferar bajo presión selectiva; luego, estos mutantes son a su vez "tomados por" mutaciones posteriores, lo que conduce a estructuras progresivamente más eficientes.

Por lo tanto, la evidencia de inmunogenética molecular sobre la evolución de los anticuerpos que he descrito hace claro que, contrariamente a las afirmaciones de los creacionistas, la combinación de mutación aleatoria y selección SÍ puede ser un potente motor creativo biológico para la generación de mejoras funcionales progresivas. Esta evidencia por sí sola no prueba que la vida evolucionó como sugirió Darwin, pero resalta la vacuidad de otra objeción creacionista inválida, aunque superficialmente atractiva, a la evolución: la falsa idea de que la mutación aleatoria es un proceso uniformemente deletéreo que nunca podría ser la fuente de una función biológica mejorada. Y, para las personas que pueden apreciar la increíble complejidad de la vida como algo maravilloso, la historia de la generación de diversidad de anticuerpos revela en el sistema inmunológico otro ejemplo de un sistema no diseñado pero que funciona de manera hermosa.

6. Respuestas creacionistas

La evolución de la afinidad de los genes de anticuerpos mediante mutación y selección natural no ha sido ampliamente citada para contrarrestar la afirmación creacionista de que las mutaciones nunca pueden conducir a una aptitud mejorada. Sin embargo, he presentado este argumento en varios debates con el portavoz creacionista Duane Gish del Instituto de Investigación del Creacionismo, quien obtuvo un doctorado en bioquímica. A continuación, considero las dos objeciones planteadas por el Dr. Gish al argumento sobre la evolución de los anticuerpos.

6.1 La evolución de anticuerpos mutados sería demasiado lenta.

Como se describe a continuación, Gish ha rechazado la idea de la mutación somática de los genes de anticuerpos, afirmando en un debate público conmigo que "una persona enferma moriría" antes de que pudieran evolucionar anticuerpos mutados de alta afinidad. Esta afirmación revela el desconocimiento de Gish sobre la inmunología. Existen muchos mecanismos inmunitarios además de los anticuerpos específicos de antígeno que nos protegen en las etapas tempranas de la infección antes de que se produzcan los anticuerpos de mayor afinidad. Estos incluyen la inmunidad mediada por células, así como los mecanismos denominados "innata", "no específica" o "no adaptativa", que incluyen los efectos de la proteína C-reactiva, la proteína de unión a maltosa, NRAMP-1, la activación de macrófagos inducida por citoquinas, péptidos como las magaininas y las defensinas, etc. Además, el "anticuerpo natural", una mezcla de anticuerpos presente en el suero normal en ausencia de una inmunización intencional, puede conferir cierta protección contra ciertas infecciones antes de que ocurra una mutación somática significativa. De hecho, los pacientes que no producen ningún tipo de anticuerpo debido a un defecto genético son capaces de manejar algunos tipos de infección sin gran dificultad. Por todas estas razones, Gish está completamente equivocado en su idea de que la noción de mutación somática predice que moriríamos de infecciones triviales antes de que evolucionen los anticuerpos de alta afinidad.

6.2 Las mutaciones podrían producir autoanticuerpos

En correspondencia privada conmigo después de nuestro último debate, Gish indicó otra razón por la que no creía en el modelo de mutación/selección de la evolución de los anticuerpos: sentía que si el modelo fuera cierto, las mutaciones aleatorias podrían llevar a un anticuerpo que se uniera a las propias moléculas del cuerpo, causando un ataque inmune contra nuestros propios tejidos o "autoinmunidad". Ciertamente, existen enfermedades autoinmunes; y en varias enfermedades autoinmunes que han sido estudiadas, los anticuerpos mutados parecen desempeñar efectivamente un papel patógeno. Sin embargo, la mutación somática no causa rutinariamente estas enfermedades porque el sistema inmune posee varios mecanismos complejos que previenen las respuestas autoinmunes. Estos mecanismos protectores van bajo el nombre general de "tolerancia", e incluyen la eliminación clonal, la edición de receptores, la anergia, las células veto y las células supresoras, aunque aún no tenemos una comprensión completa de la tolerancia. Las enfermedades autoinmunes pueden ocurrir cuando los mecanismos de tolerancia fallan de alguna manera y permiten la producción de anticuerpos anti-sí, ya sea generados por mutación somática o por recombinación de ensamblaje génico variable. Pero aparentemente en la mayoría de los individuos, los mecanismos de tolerancia son lo suficientemente eficientes para prevenir que los genes mutados que codifican autoanticuerpos causen patología; las células que albergan tales genes se inactivan, se les fuerza a cambiar su gen de anticuerpo expresado, o son eliminadas. Debido a la efectividad de los mecanismos de tolerancia, los beneficios de la mayor afinidad de los anticuerpos logrados por la mutación somática superan los riesgos de la autoinmunidad.

6.3 Un postscripto sobre los estándares de la investigación científica creacionista

En mis debates con el Dr. Gish he enfatizado mi postura de que la "ciencia del creacionismo" es en realidad pseudociencia, y que el fracaso de sus defensores para presentar sus argumentos en la literatura científica revisada por pares revela que su nivel académico está a la par con el de los buscadores de agua, los entusiastas de los OVNI y los creyentes en un "Tierra plana". El éxito que los creacionistas hayan tenido en promover la "ciencia del creacionismo" depende de presentar su caso ante audiencias ingenuas, sin formación científica, que carecen de los conocimientos necesarios para reconocer la lógica falsa y las afirmaciones falsas en las que se basa el creacionismo. Gish siempre replica que los creacionistas son excelentes científicos cuyo trabajo no es seleccionado para su publicación en revistas científicas mainstream solo debido al prejuicio de los editores y revisores de dichas revistas contra los creacionistas. Sin embargo, en los debates señalo numerosos ejemplos de mala investigación por parte de los creacionistas que explican completamente por qué sus esfuerzos no cumplen con los estándares de excelencia para la publicación científica. Los intentos de Gish por refutar el modelo de evolución de los anticuerpos han presentado un revelador ejemplo de su propia investigación científica.

Cuando nos enfrentamos al argumento sobre la evolución de la afinidad de los anticuerpos en varias de nuestras debates, Gish simplemente negó que ocurra la mutación somática de los genes de anticuerpos. Afirmó que la idea es controvertida y que se sorprendió de que yo la creyera. En su propia cuenta de nuestro debate más reciente, Gish escribe: "Él [Gish] declaró rotundamente que una persona enferma moriría mucho antes de que las mutaciones aleatorias por azar pudieran producir jamás los anticuerpos necesarios para combatir una infección, y que el cuerpo tiene un mecanismo para sintetizar anticuerpos diseñados precisamente para protegerlo". La cuenta de Gish del debate omite lo que sucedió a continuación. Señalé que el estudio de los genes de anticuerpos era mi campo de experiencia científica y que estaba al tanto de muchos experimentos descritos en la literatura científica que proporcionaban abundante evidencia del fenómeno, pero no conocía ninguna evidencia en contra. Reté a Gish a explicar las fallas en estos experimentos publicados o a citar un único estudio científico que los contradijera. No hace falta decir que Gish no pudo ofrecer ningún apoyo para su afirmación de que la mutación somática es controvertida. Luego lamenté el hecho de que el Dr. Gish pudiera afirmar tener experiencia en bioquímica y, sin embargo, negar un fenómeno tan importante y bien aceptado que se enseña a los estudiantes de primer año de bioquímica; había encontrado discusiones sobre la mutación de anticuerpos en todos los cinco libros de texto introductorios de bioquímica que examiné en una visita reciente a una librería local. Gish respondió que la cuestión de los genes de anticuerpos era un misterio profundo y que cualquiera que lo resolviera obtendría el Premio Nobel. Señalé que, de hecho, el Premio Nobel se había otorgado a Susumu Tonegawa hace varios años por exactamente ese logro. Gish pareció ser ignorante no solo de la mutación somática sino también de la bioquímica básica de los genes de anticuerpos que recibió considerable publicidad en periódicos, revistas y televisión cuando se anunció el premio de Tonegawa.

¿Cómo habría actuado un científico legítimo, que se adhiere a los estándares normales de la investigación científica y la honestidad, si se enfrentara a un argumento con el que no estaba familiarizado y que desafiaba sus propias opiniones? En mi opinión, habría admitido su ignorancia sobre este tema y pospuesto su juicio hasta poder examinar los detalles de la ciencia; y después del debate, habría verificado inmediatamente la literatura relacionada con el nuevo argumento para ver si sus propias opiniones necesitaban corrección. En contraste, después de que el Dr. Gish escuchara de mí sobre la mutación somática de genes de anticuerpos en un debate, y después de negar que ocurriera la mutación somática, aparentemente no investigó la literatura científica publicada sobre este tema, ya que hizo el mismo argumento falso en debates posteriores. Creo que la disposición del Dr. Gish a argumentar contra un experto en un campo sobre el cual Gish sabe casi nada, inflando su ego vergonzosamente frente a una audiencia ingenua y confiada, deja claro el bajo estándar de la investigación científica del portavoz más vociferante del "creacionismo científico". Y dado este bajo estándar, no hay necesidad de hipotetizar prejuicios para explicar por qué sus argumentos y los de otros creacionistas son rechazados por la comunidad científica. Otros ejemplos que documentan el bajo nivel de la investigación científica de Gish se encuentran en las siguientes URLs:

• http://www.talkorigins.org/faqs/homs/gishwadjak.html
• http://mypage.direct.ca/w/writer/gish.html
• http://www.talkorigins.org/faqs/cre-error.html

7. Actualizaciones futuras

Bienvenidos los correos electrónicos de los lectores. Esta publicación se actualizará según sea necesario para acomodar dichas respuestas.

Un borrador de este ensayo fue enviado al Dr. Gish para comentarios; él respondió que proporcionaría una refutación, pero que estaba demasiado ocupado para responder inmediatamente.