Cet essai vise à étayer certains éléments de l'excellente FAQ de Keith Robison détaillant les lacunes des arguments de Behe (http://www.talkorigins.org/faqs/behe/review.html). Une autre excellente réfutation par H. Allen Orr peut être trouvée à http://bostonreview.net/br21.6/orr.html. Voir également http://bostonreview.net/evolution.html pour plusieurs articles sur le dessein intelligent et la complexité irréductible par Orr, Russell F. Doolittle, Douglas J. Futuyma, Richard Dawkins, Michael Behe, Phillip Johnson et David Berlinski entre autres.

De nombreuses personnes sur Talk.Origins (T.O.) et ailleurs ont développé les raisons conceptuelles pour lesquelles l'évolution darwinienne peut produire des systèmes de complexité irréductible (IC). Je tente ici de présenter certaines preuves pour étayer ces concepts. Dans le FAQ de Robison, il a mentionné qu'il ne savait pas si le système complémentaire présentait un système en cascade variant évolutive ment. Une telle variabilité à travers les lignes phylogénétiques illustrerait la fausse prémisse centrale derrière le concept de complexité irréductible de Behe. Cette fausse prémisse découle de l'incapacité à voir que ce qui apparaît maintenant comme étant de complexité irréductible n'est simplement que le résultat de l'évolution darwinienne, par laquelle des caractéristiques qui étaient autrefois simplement utiles sont devenues essentielles. Ci-dessous, je tente d'aborder le point de Robison et de montrer comment le système complémentaire échoue au test de Behe.

D'ailleurs, un point que Robison a soulevé dans son FAQ était une réfutation de l'affirmation de Behe selon laquelle les anticorps ne peuvent pas fonctionner seuls et sont donc de complexité irréductible. Behe a tort au moins dans la mesure où les anticorps ont des fonctions indépendantes du rôle qu'ils jouent dans la cascade du complément. Il existe même quelques preuves que les anticorps ont une fonction en dehors de leur rôle conventionnel de « marqueur moléculaire ». Je ne vais pas entrer dans les détails ici, mais un bon exemple serait le fait que les anticorps peuvent être catalytiques. C'est-à-dire qu'ils peuvent fonctionner non seulement comme des marqueurs moléculaires sur les pathogènes, les tumeurs ou les cellules infectées par des virus, mais ils peuvent avoir des fonctions enzymatiques qui sont tout à fait indépendantes de leurs rôles immunologiques principaux (voir, par exemple, Barbas¹).

D'abord, un bref aperçu du système du complément²

En 1899, le Belge Jules Bordet a découvert que le sérum contenait deux composants : un stable à la chaleur possédant une activité d'agglutination et de précipitation, plus tard identifié par Paul Ehrlich comme des anticorps, et un labile à la chaleur responsable de la lyse bactérienne. Cependant, ce n'est qu'au cours des années 1950 que le premier système de protéines sériques labiles à la chaleur (plus de 30 ont depuis été identifiées) dont la fonction consistait à compléter l'action antibactérienne des anticorps a été élucidé. Même plus tôt, bien que mal comprise, le rôle des protéines sériques labiles à la chaleur a été noté lors des premières tentatives de transfusions sanguines et ces observations peuvent nous aider à comprendre comment le complément fonctionne.

La plupart des gens savent que l'une des parties les plus importantes de notre système immunitaire est une sorte de protéine appelée anticorps. Une cellule immunitaire spécialisée appelée cellule B produit des anticorps. Les cellules B sont des lymphocytes qui jouent un rôle clé dans l'éradication des infections. Principalement, elles se développent en une sorte de cellule connue sous le nom de cellule plasmique qui produit de grandes quantités d'anticorps, bien qu'elles jouent également un rôle en tant que cellules présentatrices d'antigènes et dans le recrutement des cellules T. Nos anticorps sont le plus souvent fabriqués pour reconnaître les pathogènes envahissants et ne sont donc pas nocifs pour nous. Mais parfois, les anticorps peuvent causer des dommages et les cliniciens font référence à l'une des façons dont cela peut se produire sous le nom de réaction hémolytique de la transfusion, qui est souvent mortelle. Le contexte le plus courant, rare de nos jours, est la transfusion de sang de type A chez un individu de type O. Le receveur de type O produit des anticorps contre les globules rouges du donneur de type A. Peu après la transfusion, le receveur développe des frissons, de la fièvre, des urticaires et des saignements incontrôlés. Le plasma du receveur est rose, en raison de la fuite d'hémoglobine des globules rouges du donneur. Le sang est appauvri en facteurs de coagulation, car le système de coagulation a été activé et des caillots sanguins se forment de manière diffuse dans la circulation.

Cependant, il s'avère que la liaison de l'anticorps aux globules rouges de type A ne les endommage pas. Si nous mélangons des globules rouges suspendus dans du sérum physiologique avec un anticorps pur, les cellules s'agrègent, mais elles ne fuient pas d'hémoglobine. Lorsque du plasma sanguin est ajouté aux cellules agglomérées, les cellules lysent, ou éclatent, et si nous administrons le plasma à un receveur (dans un modèle animal), il reproduit les autres caractéristiques d'une réaction transfusionnelle hémolytique. Il est clair que quelque chose dans le plasma est à l'origine de ces effets, et non l'anticorps. Cette activité a été appelée « complément » car elle complète l'action de l'anticorps. Nous savons aujourd'hui beaucoup sur la composition et la fonction de cette importante fonction immunitaire et avons identifié trois façons dont le complément peut tuer les pathogènes envahissants.

Les protéines du complément activées initient une cascade de réactions enzymatiques qui aboutit in fine à une grande ouverture littéralement percée à travers la membrane du microorganisme envahissant, ou, dans le cas d'une réaction hémolytique de transfusion, dans les globules rouges. Nos propres cellules sont protégées des voies du complément activées spontanément (voir ci-dessous) car elles possèdent d'autres protéines qui inactivent la cascade du complément. Non sans surprise, certains microorganismes ont évolué une stratégie de défense qui implique la présence de leurs propres inhibiteurs de cascade. Mais la plupart n'ont pas cette défense et le complexe protéique qui perce le microorganisme, appelé perforine, crée un grand pore dans la membrane du pathogène. Cette perte d'intégrité membranaire détruit la capacité du pathogène à contrôler la concentration de sels en son sein, le tuant ainsi.

Nos fonctions effectrices complémentaires servent de bras aux systèmes immunitaires adaptatif et inné. Le système immunitaire inné est présent chez tous les organismes multicellulaires, tandis que l'immunité spécifique (ou adaptative) n'est présente que chez les vertébrés, à l'exception des agnathes, ou poissons sans mâchoires. Les récepteurs antigéniques du système inné sont codés par le génome germinatif et reconnaissent des structures homologues (généralement essentielles) partagées par des groupes de microbes. Le système immunitaire adaptatif, en revanche, développe son répertoire de récepteurs antigéniques par des mutations somatiques et de nombreux déterminants reconnus par ces récepteurs antigéniques sont idiosyncrasiques (généralement non essentiels, et donc mutables) pour un microbe particulier. Le système immunitaire inné, contrairement à l'immunité spécifique, ne développe pas de mémoire. Les deux systèmes ont la capacité de distinguer le soi, mais le système immunitaire spécifique est imparfait à cet égard, entraînant une auto-immunité.

Les trois voies du complément sont des armes qu'un organisme peut utiliser pour se défendre contre les pathogènes, détruire les tumeurs et éliminer les cellules infectées par des virus. Elles sont connues sous les noms de voies lectine, alternative et classique (il existe certaines variations mineures chez certains organismes). La voie lectine, parfois appelée voie lytique, et la voie alternative font partie de la réponse immunitaire innée et sont donc considérées comme étant plus anciennes sur le plan évolutif que la voie classique (voir ci-dessous). La voie lectine est initiée par des récepteurs du complément composés de lectines sériques en circulation (les lectines sont des protéines qui se lient à des groupements glucidiques), qui se lient aux molécules de surface des pathogènes contenant des résidus de mannose (par exemple, le mannan), tandis que la voie alternative est initiée par un complément qui se lie à la surface d'un pathogène et est activé spontanément. La troisième voie, connue sous le nom de voie classique pour des raisons historiques (elle a été découverte en premier), est activée par l'opsonisation des pathogènes par des anticorps (liaison des anticorps à des épitopes spécifiques de protéines de surface, par exemple des antigènes) et fait donc partie de l'immunité adaptative.

Chacune des trois voies présente des événements précoces distincts, notamment la liaison des récepteurs et un ensemble unique de composants du système du complément (voir ci-dessous) qui déclenchent une cascade enzymatique. Les trois voies convergent vers une activité enzymatique appelée C3 convertase. Chez les vertébrés, dans les voies lectine et classique, l'enzyme C3 convertase est une protéine connue sous le nom de C2b, tandis que dans la voie alternative, l'enzyme convertase est une combinaison fonctionnellement et structuralement homologue de deux protéines, C3b et le facteur B plasmatique. Cette combinaison est à son tour activée par le facteur D, une protéase plasmatique. À ce stade, les trois voies possèdent des fonctions effectrices similaires. Ci-dessous se trouve un schéma des principaux acteurs des trois voies d'activation du complément chez les vertébrés* (veuillez noter : malheureusement, de nombreuses protéines ont été numérotées dans l'ordre de leur découverte, et non dans leur ordre respectif au sein des voies).

+C4a est un produit de la clivage de C4 par MASP ou C1s, et non par C3, et il sert de médiateur de l'inflammation.

*Adapté de Janeway & Travers Immunobiology, 1996 ; Current Biology Ltd/Garland Publishing Inc.

Historique évolutif des voies complémentaires

Tous les vertébrés étudiés, à l'exception des agnathes, partagent le système du complément humain. Plus nous nous éloignons phylogénétiquement, plus le système immunitaire et ses effecteurs, y compris les systèmes du complément, diffèrent. Trois groupes ont été étudiés : la lamproie (un agnathe), le groupe des ascidies parmi les urochordés et les oursins de mer. Il y a eu beaucoup de débats sur l'histoire évolutive des voies du complément. Il existe certaines preuves que chez les vertébrés, la voie alternative précède la voie classique, basée sur les comparaisons de séquences du premier composant du complément, C1q³. Cependant, d'autres preuves suggèrent que la voie alternative est plus ancienne que la voie classique, basée sur les comparaisons phylogénétiques de C3a, C3b et C5a⁴. De plus, le système du complément de la lamproie ne consiste qu'en les voies alternative et lectine⁵. Plus récemment, il a été démontré qu'un urochordé possède des gènes correspondant aux gènes du C3, C4 et C5 des vertébrés, mais pas au C2⁶. Par ailleurs, Ji et al⁷ et Nonaka, M et al⁸ ont montré que la voie lectine est évolutivement la plus ancienne des trois en démontrant que la MASP est présente chez un urochordé, l'ascidie Halocynthia roretzi (mouche de mer japonaise). On pense que beaucoup du système du complément des vertébrés est issu de la duplication de gènes codant pour les molécules C3/C4/C5, Bf/C2, C1s/C1r/MASP-1/MASP-2, et C6/C7/C8/C9⁹

La voie du complément est-elle irréductiblement complexe ?

L'un des arguments de Behe est que les cascades enzymatiques comme l'activation du complément sont irréductiblement complexes car chaque nouvelle étape de la cascade « nécessiterait à la fois une proenzyme et une enzyme activateur pour activer la proenzyme au bon moment et au bon endroit ». Il pointe vers le système du complément, entre autres, comme étant irréductiblement complexe. Et cela semble bien être le cas. Par exemple, les trois cascades reposent sur l'activité de la C3 convertase afin d'activer le complément et d'aider l'organisme à se défendre contre les pathogènes. Les humains qui manquent de C3 ne possèdent pas de voies du complément fonctionnelles et souffrent d'une susceptibilité accrue aux infections pyogènes causées par des bactéries pathogènes comme Haemophilus influenzae et Streptococcus pneumonae, entre autres. Il apparaît donc que les voies vertébrées n'auraient pas pu évoluer d'une manière darwinienne à partir de voies lectines plus anciennes, car elles dépendent de l'activité de la C3 convertase. Mais c'est parce que Behe et d'autres ne réalisent pas que les acteurs actuels de la cascade n'étaient pas toujours présents.

Il existe deux grandes lignes de preuves suggérant que le système du complément a évolué jusqu'à son état actuel chez les mammifères. La première est que nous observons des systèmes du complément chez les invertébrés qui manquent d'un bras entier du système mammalien. La seconde est que les protéines des systèmes urochordés et vertébrés sont homologies. En particulier, il existe des homologies entre les protéases qui suggèrent une duplication génique et une spécialisation ultérieure, comme mentionné ci-dessus. La situation est similaire à la cascade de coagulation, où des homologies sont observées qui peuvent être expliquées par une duplication génique. Les organismes qui sont phylogénétiquement éloignés des humains, et qui représentent ainsi une lignée d'animaux évoluant plus anciennement que les vertébrés actuels, partent néanmoins avec nous la voie du lectine. C'est l'une des très nombreuses preuves de la descendance commune. Une autre est le fait que les vertébrés possèdent une voie entière qui est absente chez les représentants d'organismes évoluant plus anciennement.

Examinons plus en détail la voie de la lectine, la voie du complément partagée par les urochordés et les vertébrés. Elle est initiée par la liaison de la protéine liante le mannan (MBP) et de la sérine protéase associée à la MBP (MASP), qui se trouve sous forme de proenzyme. La MBP reconnaît les résidus d'N-acétylglucosamine sur les protéines de surface des pathogènes, activant ainsi la MASP. La MASP activée clive ensuite protéolytiquement le C4 et le C2. Le C2 est clivé pour former le C2b et le C2a. Le C2b est également connu sous le nom de convertase du C3, qui possède une activité enzymatique commune aux trois voies. La convertase du C3 est d'une importance critique pour les voies du complément chez les mammifères, de sorte que des mutations dans le C2 (et le C3) peuvent entraîner des états pathologiques chez les rats, les souris, les cobayes, les primates et les humains (voir revue 10-12). La suppression du gène C3 abolit les voies du complément, comme observé chez les souris knock-out¹⁵.

L'intérêt de la protéine C3 de l'ascidie C3 réside dans le fait qu'elle ne contient pas le site de clivage de la convertase C3, présent dans toutes les séquences C3 de vertébrés connues à ce jour⁷. Cela signifie qu'une enzyme dissimilaire à la convertase C3 des vertébrés (C2b) active la protéine C3 de H. roretzi. En effet, les urochordés ne possèdent pas de gène C2⁶. Un candidat pour la convertase C3 des urochordés est la MASP. La MASP semble être liée par homologie de séquence aux enzymes C1 de la voie classique, dont l'une, C1s, clive le C4^{13, 14}, suggérant ainsi une origine pour les gènes C1 des vertébrés par duplication de gènes. Deux enzymes MASP sont connues pour fonctionner comme enzymes activateurs dans les voies du complément. La MASP-1 se lie à la MBP (note : la MBP est parfois appelée MBL pour Mannan Binding Lectin). Cette liaison active la MASP-1, qui clive ensuite le C4 et le C2, comme indiqué ci-dessus. Il a été récemment postulé que la MASP-1 active également une seconde sérine protéase, appelée MASP-2, qui produit une enzyme convertase C3 des vertébrés dans la voie lectine¹³. Une troisième enzyme MASP, la MASP-3, a été identifiée et est censée réguler l'activité des autres MASPs¹⁵.

Le MASP lui-même peut-il activer le C3 en fonctionnant comme une convertase du C3 ? Oui. Le MASP mammalien peut activer directement le C3, mais il le fait mal^{16, 17} et les mammifères incapables de convertir le C3 souffrent d'une variété de maladies^10-12. Le MASP des ascidies, en revanche, est connu pour posséder une activité de convertase du C3¹⁸. Puisque les urochordés manquent de C2 et donc de C2b, mais possèdent un MASP, ils semblent avoir un système de complément tronqué mais manifestement efficace, contournant le besoin de la convertase du C3 C2b. Ainsi, bien que les voies classiques des vertébrés soient de complexité irréductible dans la mesure où l'ensemble de la voie dépend d'au moins une enzyme, il est clair que les organismes plus anciens sur le plan évolutif possèdent une voie fonctionnelle même en l'absence de cette enzyme. Dans la voie des lectines des vertébrés, la convertase du C3 C2b a repris la fonction du MASP des invertébrés, de sorte que le système de complément des vertébrés dépend désormais de manière critique de l'activité du C2b.

Cela suggère que lorsque les vertébrés sont apparus et ont développé leurs propres systèmes de complément, ils ont tiré parti de la cascade des invertébrés, mais ont ajouté un composant de leur propre fait, C2 (entre autres). Cela a permis aux vertébrés de tirer pleinement parti de leur nouveau type d'immunité, l'immunité adaptative. Ils ont conservé la voie lytique, mais ont également établi la voie du complément classique en réutilisant le modèle des invertébrés. Avec le temps, cependant, la voie classique des vertébrés est devenue critique dépendante du nouveau composant, C2, que les voies antérieures ne nécessitaient pas. Les vertébrés ont également développé la voie alternative, une fois encore en réutilisant la voie des invertébrés.

Ceci mérite d'être répété : les urochordés possèdent un système du complément fonctionnel, mais ils manquent d'un composant de la cascade, la C3 convertase, qui est essentiel dans la même cascade chez les vertébrés. Rappelons la citation du Dr. Behe au début de cet essai : « Un système irréductiblement complexe ne peut pas être produit progressivement par de légères modifications successives d'un système précurseur, puisque tout précurseur d'un système irréductiblement complexe est par définition non fonctionnel ». Cet exemple d'une cascade du complément irréductiblement complexe qui est clairement le résultat de l'évolution darwinienne contredit la thèse du Dr. Behe.

En résumé, il existe des problèmes avec l'affirmation de Behe selon laquelle le complément est un « système à complexité irréductible » ou qu'il est peu probable qu'il soit apparu par évolution. Bien qu'il soit hautement articulé, la suppression de certaines parties ne fait certainement pas cesser le fonctionnement du système. La présence de systèmes plus simples chez des organismes phylogénétiquement plus anciens suggère une voie évolutive et la présence de nombreuses homologies entre les gènes suggère un mécanisme pour son évolution. Cela démontre le point que Keith Robison, H. Allen Orr, Russell Doolittle, Douglas Futuyma et une variété de réguliers de T.O. ont essayé de faire répéter une et mille fois. Pour paraphraser le Dr Orr (IIRC) : « L'évolution darwinienne peut facilement produire une complexité irréductible : tout ce qui est requis, c'est que des parties qui étaient autrefois simplement favorables deviennent, à cause de changements ultérieurs, essentielles. »¹⁹

Un grand merci à George Acton pour ses suggestions éclairées et sa critique d'une ébauche de cet essai.

Références

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19. Voir http://bostonreview.net/br21.6/orr.html.

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